ANTIINFLAMATÓRIOS
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ANTIINFLAMATÓRIOS INTRODUÇÃO •A inflamação é um mecanismo de defesa natural do organismo a qualquer agressão eventualmente sofrida. •A lesão celular associada à inflamação atua sobre as membranas celulares, provocando a liberação de enzimas lisossômicas pelos leucócitos; a seguir, ocorre liberação de ácido araquidônico, a partir de compostos precursores, e vários eicosanóides são sintetizados. Reação inflamatória •Histopatologia 1) Fase aguda: –Vasodilatação arteriolar e venular / edema –Aumento de permeabilidade (fenestração) / exsudação –Migração de polimorfonucleares (quimiotaxia) –Acúmulo de macrófagos Reação inflamatória 2) Fase crônica (proliferativa) •Migração leucocitária (mononucleares) e de fibroblastos; •Regeneração e reconstrução da matriz conjuntiva; •Podem seguir-se degeneração tecidual e fibrose. Substâncias endógenas envolvidas •Prostaglandinas; –A • partir de fosfolipídeos da membrana das células lesadas: ác. araquidônico (pelas fosfolipase A2 e C, e lipase diglicérica); –Síntese de prostanóides (PGs e tromboxanos) pelas cicloxigenases (COX-1: constitutiva; e COX-2: indutíva); •Leucotrienos; – a partir do ác. araquidônico, pelas lipoxigenases. FOSFOLIPÍDE O Fosfolipase A2 AC. ARAQUIDÔNICO CICLOXIGENASE Liso-glicerol fosforilcolina 12- LIPOXIGENASE 12- HETE 15- LIPOXIGENASE 5- LIPOXIGENASE Endoperóxidos cíclicos PGI2 PGF2 PGD2 PGE2 PAF Lipoxinas A e B LTA4 TXA2 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 EICOSANÓIDES (via cicloxigenase) • • • • PGE2: de permeabilidade vascular, relaxamento de músculo brônquico, hiperalgesia PGF2: Broncoconstricção PGI2: Inibe agregação plaquetária e efeitos semelhantes ao PGE2 ( duração). TROMBOXANOS: Vasoconstritor, poderoso indutor de agregação plaquetária PRODUÇÃO DE PGs e PGIs E TROMBOXANAS: Leucócitos Prostaciclinas: Endotélio Tromboxanas: Plaquetas Via Lipoxigenase LTB4: Potente quimiotático para PMN. de vênulas; LTC4, LTD4, LTE4: de vênulas. Provável importância em doenças do sistema do sistema respiratório; HETEs: Vasodilatação e quimiotático para leucócitos; LIPOXINA A: estimula PM a gerar radicais superóxidos. Liberação de enzimas lisossomais PAF: • • • Vasodilatação de permeabilidade vascular Quimiotático para leucócitos ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES (AINE) Mecanismo de Ação: – Inativação das cicloxigenases (COX1-constitutiva e COX2-indutiva) e lipoxigenase – – – – Analgésico Antipirético Anti-inflamatório Antitrombótico Efeitos: FOSFOLIPÍDE O PAF Fosfolipase A2 Liso-glicerol fosforilcolina AC. ARAQUIDÔNICO X CICLOXIGENASE Endoperóxidos cíclicos PGI2 PGF2 PGD2 PGE2 X 12- LIPOXIGENASE 515-LI LIPOXIGENASE P O XI G E N A S E TXA2 12- HETE Lipoxinas A e B LTA4 LTC4 LTD4 LTE4 LTB4 • Inibição da COX-1: A inibição da COX-1 (enzima constitutiva) acarreta em efeitos adversos digestivos e renais dos AINE por bloqueio da função protetora das PGs nesses sítios (relação com efeitos no trato GI). • Inibição da COX-2 O uso atual de inibidores seletivos da COX-2 (enzima induzível na inflamação) leva ao tratamento da inflamação sem efeitos adversos comuns. PRINCIPAIS AINES Salicilatos: Ac. Acetil salicílico Ac. Salicílico Diflunisal Salicilato Ácidos Acéticos Diclofenaco Indometacina Sulindaco Ácidos Ppropiônicos Fenamatos Ibuprofeno Carprofeno Flurbiprofeno Cetoprofeno Naproxeno Ac. Flufenâmico Ac. Meclofenâmico Ac. Mefenânimco Etofenamato Floctafenina Nabumetona Alcanonas Pirazolonas Ácidos aminonicotínicos Oxicans Outros Nabumetona Fenilbutazona Metamizol Oxifenilbutazona Isopirina Flunixinameglumina Piroxicam Tenoxicam Droxicam Meloxicam Celecoxib Rofecoxib Paraminofenol DMSO Glicosaminoglicano Superóxido-desmutase ANTIINFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS Derivados dos hormônios do córtex adrenal Os produtos de síntese do córtex adrenal são hormônios esteróides, denominados: – Adrenocorticosteróides – Corticosteróides – Corticóides Efeito terapêutico ideal de um corticosteróide: – máxima atividade antiinflamatória, antialérgica e imunossupressora; – mínima atividade retentora de sódio e fluidos. • OS ANTIINFLAMATÓRIOS ESTERÓIDES SÃO MEDICAMENTOS SINTOMÁTICOS NÃO ALTERANDO A HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA. • USADO COM O OBJETIVO DE CONTROLE DA DOR E OUTRAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA INFLAMAÇÃO, QUANDO SÃO DEMASIADO INTENSAS E NÃO RESPONSIVAS AOS AINES. Mecanismo da Ação Anti-inflamatória: •Bloqueio da via de metabolismo do ácido araquidônico, por inibição da fosfolipase A2 (passo inícial da cadeia): – • inibição da liberação de alguns mediadores químicos da inflamação: leucotrienos e endoperóxidos (prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos) Os AINEs, em contraste, inibem a COX - cicloxigenase (bloqueio de passos finais da cadeia). Supressão dos sinais flogísticos: dor, calor, rubor, edema e perda de função. FOSFOLIPÍDEO Lipocortina Fosfolipase A2 PAF Liso-glicerol fosforilcolina AC. ARAQUIDÔNICO 12- LIPOXIGENASE CICLOXIGENASE Endoperóxidos cíclicos PGI2 PGF2 PGD2 PGE2 515-LI LIPOXIGENASE P O XI G E N A S E TXA2 12- HETE Lipoxinas A e B LTA4 LTC4 LTD4 LTE4 LTB4 PRINCIPAIS CORTICÓIDES E USOS EM VETERINÁRIA Potência glicocorticóide • Ação rápida (< 12 hs) Hidrocortisona Cortisona • Ação intermediária Prednisona Metilprednisolona Triancinolona • Ação prolongada Dexametasona Betametasona Potência mineralocorticóide 1,0 0,8 1,0 0,8 (12 - 36 hs) 4,0 4,0 5,0 0,8 0,8 mínima (< 48 h ) 30 30 Mínima negligenciável CORTICOTERAPIA SISTÊMICA Tabela de Equivalência Fármaco Potência Dose equivalente (mg) antiinflamatório Cortisol (Hidrocortisona) 1 20 Cortisona 0 ,8 25 Prednisona 4 5 Prednisolona 4 5 Metilprednisolona 5 4 Triamcinolona 5 4 Betametasona 20-30 0,75 Dexametasona 20-30 0,75 PRINCÍPIOS DA CORTICOTERAPIA • Ajustar a dose INDIVIDUALMENTE, tratando-se prolongadamente realizar avaliação periódica • A incidência dos efeitos colaterais é diretamente proporcional ao tempo de tratamento • Uma dose, mesmo que elevada, é virtualmente desprovida de efeitos colaterais • Uso por poucos dias e doses baixas ou moderadas aparecimento de efeitos indesejáveis é improvável • A interrupção abrupta leva ao aparecimento de hipoadrenocorticismo • Exceto em alteração da adrenal o uso de corticóide É SEMPRE com finalidade SINTOMÁTICA O CORTICÓIDE DEVE SER USADO NO MENOR TEMPO E DOSE POSSÍVEL. • • A DOSE ANTIINFLAMATÓRIA É 10X MAIOR QUE A DOSE FISIOLÓGICA E ESTA É 2X MENOR QUE A IMUNOSSUPRESSORA. USO INDICADO EM MANIFESTAÇÕES ALÉRGICAS GRAVES: •Choque anafilático; • Edema de glote; •Broncoespasmo; • Rinite alérgica; •Dermatoses alérgicas; •Reações a drogas, materiais dentários, soros e transfusões. Suspensão abrupta de terapia com GC pode resultar em “crise adrenal aguda”: •Hipotensão e choque • Hipertermia •Desidratação • Taquicardia •Náusea e vômito • Anorexia •Fraqueza e apatia • Hipoglicemia •Confusão mental • Desorientação CUIDADOS E CONTRA-INDICAÇÕES • • • • • • Os corticoesteróides NÃO devem ser usados: Em indivíduos diabéticos Em infecções agudas Nas infecções virais No final da gestação Intrarticularmente: Infecções próximas Fraturas Dano na cartilagem Efeitos do uso prolongado de corticoesteróides • • • • • • • • Glaucoma; Adelgaçamento muscular; Má cicatrização de feridas; Sangramento gástrico; Osteoporose; Hipertensão; Diabetes; Maior suscetibilidade às infecções Como utilizar? • • • • Em que processos há indicação para o uso? Que agentes devem ser preferencialmente usados? Em que esquemas devem ser administrados? Como avaliar os efeitos benéficos e indesejáveis?
