Comparação entre os efeitos anti-hipertensivo e metabólico da

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C. I. S. Rodrigues et al - Efeitos da felodipina e enalapril na hipertensão arterial
Comparação entre os efeitos anti-hipertensivo e metabólico da
Felodipina e do Enalapril em pacientes com hipertensão arterial
essencial leve a moderada
Cibele Isaac Saad Rodrigues, Antonio Felipe Simão, Nyder Rodríguez Otero, Fer nando
Ratto, Moacir Nicodemus Marte, Fer nando Antonio de Almeida
Neste estudo foram incluídos 60 pacientes com pressão arterial diastólica entre 95 e 110
mmHg, classificados como portadores de hipertensão arterial essencial leve a moderada, segundo os critérios da Organização Mundial de Saúde e da Sociedade Internacional de Hipertensão, nos quais foram avaliados os efeitos anti-hipertensivos e metabólicos da felodipina, um
bloqueador dos canais lentos de cálcio com alta seletividade vascular, e do enalapril, um
inibidor da enzima conversora da angiotensina, ambos com ação prolongada, podendo ser
utilizados uma vez ao dia como monoterapia na hipertensão arterial. O controle pressórico
foi semelhante, ambos apresentaram boa tolerabilidade e nenhum efeito metabólico detectado
no período de estudo de 8 semanas.
Disciplina de Nefrologia - Faculdade de Ciências Médicas de Sorocaba
Endereço para correspondência: Prof. Dr. Fernando Antonio de Almeida
Praça José Ermírio de Moraes nº 290 - CEP 18030-230 - Sorocaba - São
Paulo.
Telefone: (0152) 31.5999 Fax: (0152) 33.9022
hipertensão arterial, felodipina, enalapril, efeitos metabólicos e
anti-hipertensivos
arterial hypertension, felodipine, enalapril, anti-hypertensive and
metabolic effects
Introdução
A felodipina é um antagonista dos canais lentos
de cálcio do grupo das diidropiridinas com ação
vasosseletiva. 1 Seu principal mecanismo de ação é a
inibição do influxo de cálcio nas células musculares
lisas dos vasos de resistência. 1, 2
Sua afinidade pelos canais de cálcio da musculatura lisa vascular é 100 vezes maior quando compa-
rada ao verapamil e 10 vezes maior que da nifedipina. 2 Este efeito deter mina diminuição da resistência periférica por vasodilatação arteriolar diminuindo a pós-carga e não apresentando ação inotrópica
negativa. 3
Por ser liberada lentamente no trato gastrintestinal
e devido às suas propriedades farmacocinéticas, pode
ser administrada em dose única diária, sem pico
plasmático e, portanto, com menos efeitos indesejáveis. 1, 3
A felodipina pode ser utilizada com eficácia no
tratamento da hipertensão arterial (HA) leve a moderada, onde pode ser utilizada como monoterapia, o
que lhe confere comodidade posológica e melhor
adesão do paciente à terapêutica. 1, 2
Outro grupo de agentes anti-hipertensivos amplamente utilizado no tratamento da HA são os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA).
Deles, o enalapril tem demonstrado eficácia e boa
tolerabilidade quando administrado para tratamento
monoterápico em pacientes hipertensos leves a moderados. 4, 5, 6 Estas duas classes de anti-hipertensivos
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C. I. S. Rodrigues et al - Efeitos da felodipina e enalapril na hipertensão arterial
são também semelhantes no sentido de, habitualmente, não induzirem efeitos metabólicos indesejáveis. 4, 5, 6, 10
Assim, o objetivo do presente trabalho foi comparar a eficácia e tolerabilidade à felodipina e ao enalapril em dose única diária, fornecidos como monoterapia anti-hipertensiva, administrada a pacientes
ambulatoriais com pressão arterial (PA) diastólica >
95 mmHg e < 110 mmHg definidos, segundo os critérios da Organização Mundial de Saúde e da Sociedade Internacional de Hipertensão, como portadores
de HA essencial leve a moderada. 7
Pacientes e Métodos
Trata-se de estudo multicêntrico, aberto e randomizado. Foram incluídos 60 pacientes de ambos os
sexos, de qualquer etnia, com idades entre 18 e 70
anos, que concordassem em participar do estudo através da assinatura do termo de consentimento pós-informado.
Foram considerados critérios de exclusão: gravidez, amamentação ou risco de engravidar; HA de
causa secundária; alterações clinicamente significantes
da função hepática, cardíaca ou renal; infarto ou acidente vascular cerebral nos últimos três meses; presença de angina, insuficiência cardíaca congestiva,
bloqueios átrio-ventriculares de 2º ou 3º graus; doença severa concomitante, incluindo diabete melito
descompensado; uso de drogas que causam dependência ou alcoolismo.
O protocolo de estudo foi aprovado pelas Comissões de Ética das Instituições onde foi realizado.
Protocolo de estudo
Toda medicação anti-hipertensiva foi suspensa 15
dias antes da entrada do paciente no período basal ou
placebo. Os pacientes mantiveram-se em suas dietas
habituais, embora estimulados a um menor consumo
de sódio.
Aqueles que apresentaram PA diastólica supina
entre 95 e 110 mmHg após 4 semanas de uso de
placebo foram incluídos no estudo. Nesta visita, além
das medidas da PA e exame clínico completo, realizamos um eletrocardiograma (ECG) e avaliamos os resultados dos exames laboratoriais coletados na semana 2 do período placebo (uréia, creatinina, potássio,
colesterol, glicemia, exame hematológico, transaminases glutâmicas e oxalacética e fosfatase alcalina). Es-
tes exames foram considerados como o perfil metabólico inicial dos pacientes estudados.
Na semana 0 (zero), foi iniciada a parte aberta e
randomizada do estudo onde os pacientes receberam
felodipina 5 mg ou enalapril 10 mg, em dose única
diária, recomendando-se que fossem tomados diariamente no mesmo horário entre as 6 e as 10 horas da
manhã, por um período de 4 semanas. Os pacientes
compareceram ao ambulatório a cada duas semanas,
para que fossem aferidas a PA e a freqüência cardíaca
(FC) de 22 a 26 horas após a última ingestão da medicação e, obrigatoriamente antes de sua próxima
tomada. Os pacientes que, por qualquer motivo, tivessem tomado a medicação no dia da consulta eram
solicitados para não tomá-la na manhã seguinte, retornando então nestas circunstâncias para serem examinados.
As pressões sistólica e diastólica (fases I e V dos
sons de Korotkoff, respectivamente) foram sempre
aferidas através da utilização de esfigmomanômetro
de mercúrio, de acordo com as normas técnicas preconizadas. 8
Durante todo o estudo, estas medidas foram feitas
pelos mesmos observadores, no mesmo braço e utilizando os mesmos manguitos, após 5 minutos de repouso na posição supina e, posterior mente, após 5
minutos na postura ereta. Todas as medidas foram feitas duas vezes consecutivas, com intervalo de 1 minuto entre elas, tirando-se a média das duas determinações.
Após a randomização dos pacientes nos grupos
enalapril e felodipina, a cada visita, além de avaliação
clínica completa, verificamos a adesão ao tratamento
e a presença de efeitos adversos, os quais, quando
presentes, eram discriminados quanto a sua severidade, duração, relação com as drogas estudadas e evolução.
Na semana 4, os pacientes foram subdivididos em
dois grupos: os que responderam satisfatoriamente à
terapêutica inicial (PA diastólica < 95 mmHg), permaneceram com a mesma dosagem de felodipina ou
enalapril até a semana 8, e aqueles que mantiveram
PA diastólica > 95 mmHg passaram a receber o dobro
da dose inicial, ou seja, os não-respondedores utilizaram 10 mg de felodipina ou 20 mg de enalapril, em
dose única pela manhã.
Após duas semanas de tratamento, os pacientes
foram reavaliados clinicamente (semana 6) e, retornavam para a visita final (semana 8).
Na última consulta, além da avaliação clínica,
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nova avaliação laboratorial idêntica à inicial foi solicitada, incluindo a realização de ECG.
A adesão ao tratamento foi baseada na contagem
do número de comprimidos que restaram a cada visita, comparada ao número teórico daqueles que deveriam restar.
Análise estatística
Para os dados paramétricos a comparação entre
médias independentes foi realizada através do teste
“t” de Student. Quando se tratava de medidas repetidas, utilizamos a análise de variância e, quando havia
diferença, foi aplicado o teste contrastes de Scheffé.
Para as análises qualitativas (dados não paramétricos),
foi utilizado o teste do qui-quadrado. Consideramos
como nível de significância estatística a partir de 5%
para testes bicaudais.
Resultados
Do total de pacientes incluídos 60 ter minaram o
estudo, sendo 31 do grupo felodipina e 29 do grupo
enalapril. Como pode ser visto nas tabelas 1 e 2, os
grupos eram comparáveis quanto às características
demográficas, clínicas e laboratoriais observadas no
período basal, não havendo qualquer diferença estatística entre eles.
Efeitos na Pressão Arterial e Freqüência Cardíaca
Ao término do estudo (semana 8), ambas as drogas anti-hipertensivas reduziram significantemente a
PA sistólica e diastólica nas posições supina e
ortostática sem, no entanto, mostrar diferenças estatís-
ticas entre os dois grupos. As reduções médias da PA
sistólica, na posição supina nos pacientes tratados
com felodipina, foram de 18,6 mmHg e com enalapril
de 20,1 mmHg. Para a PA distólica na posição supina
foram obser vadas quedas pressóricas médias de 13,8
mmHg nos pacientes que receberam felodipina e de
10,5 mmHg naqueles que receberam enalapril.
Dos pacientes que receberam felodipina 3 (10%)
mantiveram PA diastólica acima de 90 mmHg no final
do estudo e um necessitou interromper o tratamento
por apresentar PA diastólica acima de 110 mmHg.
Entre aqueles que tomaram enalapril em 7 pacientes
(24%) a PA diastólica manteve-se acima de 90 mmHg
e um foi excluido do estudo por ter PA diastólica
acima de 110 mmHg. Esta diferença entre os grupos
não atingiu significância estatística.
Em 3 pacientes tratados com felodipina (10%) foi
necessário dobrar a dose do medicamento passando,
portanto, a usar 10 mg/dia. O mesmo ocorreu em 10
pacientes (34%) do grupo enalapril, que passaram a
receber 20 mg/dia. Esta diferença foi estatisticamente
significante (p<0,05).
A FC não apresentou alterações estatisticamente
significantes entre os dois grupos de pacientes no
decorrer do estudo.
As médias dos valores pressóricos, em todas as
visitas, podem ser visualizadas no gráfico 1.
Efeitos Metabólicos
A tabela 2 apresenta, em ambos os grupos de pacientes, a média dos resultados das avaliações laboratoriais quanto aos níveis sangüíneos de potássio,
creatinina, uréia, colesterol e glicemia. Embora tenham ocorrido pequenas alterações nas médias dos
Tabela 1
Características Demográficas e Clínicas dos Pacientes
(Final do Período de Placebo)
Grupo Felodipina
n = 31
Idade (anos)
% Mulheres
% Brancos
% Fumantes
% Medicação anterior
Peso (kg)
Altura (cm)
Freqüência cardíaca supina (bpm)
Pressão arterial sistólica supina (mmHg)
Pressão arterial diastólica supina (mmHg)
57,0 ± 9,6
61,3
71,0
6,5
64,5
76,1 ± 13,4
162,1 ± 9,3
72,9 ± 10,7
156,7 ± 16,8
97,6 ± 7,8
Grupo Enalapril
n = 29
52,7 ± 12,3
41,4
82,8
6,9
69,0
74,2 ± 13,5
163,4 ± 9,1
74,5 ± 11,2
155,4 ± 18,6
97,9 ± 8,2
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C. I. S. Rodrigues et al - Efeitos da felodipina e enalapril na hipertensão arterial
Tabela 2
Parâmetros Laboratoriais
Grupo
Basal
Potássio (mEq/l)
Creatinina (mg/dl)
Uréia (mg/dl)
Colesterol (mg/dl)
Glicemia (mg/dl)
3,9
0,9
29,3
209,8
93,3
Felodipina
Semana 8
± 0,3
± 0,1
± 9,3
± 50,6
± 9,4
4,0
1,1
33,7
207,8
95,7
Grupo
Basal
± 0,5
± 0,2
± 10,2
± 46,7
± 13,1
3,9
0,9
32,5
219,0
85,3
± 0,3
± 0,1
± 12,9
± 35,9
± 8,7
Enalapril
Semana 8
4,0
1,1
31,1
198,1
93,4
± 0,3
± 0,2
± 11,8
± 36,8
± 13,6
Média ± DPM
parâmetros laboratoriais metabólicos avaliados no início e no final do tratamento, estas não atingiram
significância estatística em ambos os grupos em estudo.
Efeitos Adversos
As queixas mais freqüentes relatadas espontaneamente podem ser observadas na tabela 3. Não há
diferença estatística entre os grupos no que se refere
à freqüência de efeitos colaterais tomados como um
todo. Como mostra a tabela 3, exceto pela cefaléia
que esteve presente nos dois gr upos com freqüência
semelhante, a natureza dos efeitos adversos relatados
foi diferente nos dois gr upos, impedindo por isso a
comparação estatística entre eles. A intensidade dos
efeitos adversos foi, habitualmente, de grau leve a
moderado, de tal for ma que nenhum paciente precisou ser retirado do estudo por estes motivos.
Não houve também qualquer alteração dos valores do exame hematológico, transaminases e fosfatase
alcalina em ambos os grupos.
PRESSÃO ARTERIAL SISTÓLICA (PAS) E
DIASTÓLICA (PAD) NA POSIÇÃO SUPINA
mmHg
170
PAS
150
*
*
*
*
*
130
110
PAD
*
Discussão
O enalapril, um inibidor da enzima conversora da
angiotensina II, tem eficácia e tolerabilidade comprovadas por inúmeros trabalhos da literatura. 4, 5, 6 Tratase de uma pró-droga, que necessita ser hidrolisada
pelo fígado para exercer efeito farmacológico sistêmico. 6 Sua meia-vida prolongada permite a utilização
em dose única diária. 4, 5, 6
A felodipina, um antagonista dos canais lentos de
cálcio de última geração, do grupo das diidropiridinas, apresenta perfil farmacológico caracterizado
por vasosseletividade e eficácia anti-hipertensiva prolongada. 1, 2, 3
Ambas as drogas utilizadas neste estudo não determinam picos plasmáticos acentuados e, possivelmente por esta razão, observamos baixa incidência e
pequena intensidade de efeitos colaterais no período
de 8 semanas de tratamento com droga ativa. Uma
explicação alternativa é que alguns dos efeitos colaterais mais comuns aos IECA (tosse) e aos antagonistas de cálcio (edema pré-tibial) podem ter aparecimento mais tardio (após as 8 semanas do período de
droga ativa deste estudo).
Como era esperado, o controle pressórico alcançado, tanto sistólico como diastólico, foi equivalente
nos dois grupos. Também como observado na maioria
dos estudos com estas classes de anti-hipertensivos
nenhuma alteração metabólica significante foi detectaTabela 3
Efeitos adversos
90
70
-4
-2
* = p < 0,001 vs BASAL
0
2
4
6
Felodipina Sistólica
Felodipina Diastólica
Enalapril Sistólica
Enalapril Diastólica
8
Felodipina
Enalapril
semanas
Gráfico 1 - Evolução da média das pressões arteriais sistólicas e diastólicas durante
as 12 semanas do estudo.
Cefaléia
Taquicardia
Edema MMII
Tonturas
6%
2%
2%
2%
Cefaléia
Rubor
Insônia
Tosse
5%
3%
3%
1%
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C. I. S. Rodrigues et al - Efeitos da felodipina e enalapril na hipertensão arterial
da no curto período entre as avaliações laboratoriais
efetuadas. 4,5,6,10 Entretanto, no grupo que recebeu
enalapril, foi maior o número de pacientes que necessitou dobrar a dose para controlar a pressão arterial
(p<0,05). Dos pacientes que receberam felodipina,
87% (27/31) chegaram ao final das 8 semanas de tratamento efetivo com PA diastólica < 90 mmHg, enquanto no grupo que recebeu enalapril isto ocorreu
em 62% (18/29), diferença não significante do ponto
de vista estatístico (p>0,05).
A FC per maneceu estável no decorrer de todo o
estudo, mesmo no grupo que utilizou antagonista de
cálcio em dose máxima (10 mg/dia), demonstrando
que a taquicardia, um efeito adverso freqüente com as
não esteve
drogas do grupo das diidropiridinas, 9
presente nos pacientes estudados. Também não observamos bradicardia, um efeito colateral que pode
ocorrer com antagonistas de cálcio do gr upo difenilalquilaminas (verapamil). 9,10
Assim, podemos concluir que ambas as drogas
possibilitaram o controle pressórico dos pacientes
estudados, portadores de HA leve a moderada, com
boa tolerabilidade clínica e metabólica, constituindose em opções terapêuticas anti-hipertensivas adequadas, quer do ponto de vista farmacológico, quer de
comodidade posológica, o que certamente interfere
positivamente na adesão do paciente hipertenso ao
tratamento medicamentoso da hipertensão.
Finalmente, vale a pena ressaltar que entre os
pacientes que receberam felodipina a grande maioria
(27/31 - 87%) pode ser controlada com dose relativamente baixa da droga (5 mg/dia). Este fato certamente deve ter contribuido para que os efeitos colaterais
observados nestes pacientes tenham sido raros e de
pequena intensidade. Assim, o uso de felodipina na
dose de 5 mg/dia deve ser considerado como uma
boa opção como monoterapia inicial de pacientes
com hipertensão arterial de graus leve a moderado.
Summary
In this study we included 60 patients with diastolic blood pressure from 95 to 110 mmHg, defined
as mild to moderate essential hypertensive, according to the criteria of the World Health Organization
and International Society of Hypertension, in whom
the anti-hypertensive and metabolic effects of felodipine (a vascular selective calcium-channel blocker)
and enalapril (an angiotensin-converting enzyme inhibitor) were evaluated. Both are long-action dr ugs
allowing their use as once-a-day monotherapy to
treat hypertension. Blood pressure control were
similar and both had good tolerability. Metabolic
effects were not detected during the 8-week period
of the study.
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