O uso do Ibuprofeno no fechamento do canal

O USO DO IBUPROFENO NO FECHAMENTO DO
CANAL ARTERIAL EM RN PRÉ-TERMO
Jacob Aranda (Canadá)
XVIII Congresso Brasileiro de Perinatologia, São Paulo, 13/11/ a
16/11/2004
Realizado por Paulo R. Margotto, Prof. do Curso de Medicina da Escola
Superior de Ciências da Saúde/SES/DF ([email protected])
A incidência de persistência do canal arterial no recém-nascido (RN) prétermo varia entre 20 a 80%.
Os estudos demonstram que a indometacina diminui o fluxo sanguíneo
cerebral (FSC) em até 30% a 40%, enquanto com o ibuprofeno, não havia alteração. O
ibuprofeno é um inibidor eficaz da ciclogenase e tem uma atividade antiinflamatória
importante, sendo usado em analgesia e como antitérmico.
Os RN não podem metabolizar esta droga ou eliminá-la rapidamente (a meia
vida plasmática quando usada endovenosa na dose de 10mg/Kg é por volta de 1 dia).
Assim, a dose 1vez ao dia é suficiente.
O estudo de Carolis e cl (2000) avaliou a eficácia do ibuprofeno na
profilaxia do ductus arteriosus patente (DAP) nos RN pré-termos, assim como seus efeitos
colaterais. Um total de 46 RN pré-termos com idade gestacional abaixo de 31 semanas
foram randomizados com 2 horas de vida: 23 no grupo da profilaxia e 23 no grupo controle.
O grupo da profilaxia recebeu ibuprofeno endovenoso (10mg/Kg) seguido de 5mg/Kg após
24 horas e 48 horas. O grupo controle não recebeu placebo. Não foi detectado DAP com 72
horas de vida em 20 de 23 RN no grupo do ibuprofeno (87%) e nem em 7 de 23 RN
controles (30,4%). Todos os RN com DAP receberam tratamento com indometacina. Um
RN do grupo da profilaxia recebeu tratamento cirúrgico versus 3 do grupo controle. Não
foram relatados efeitos colaterais nos RN do grupo ibuprofeno. Os autores assim concluem
que o uso profilático do ibuprofeno parece ser eficiente no fechamento do DAP e na
redução do tratamento com indometacina, além de seguro (não foram relatados efeitos
colaterais).
O estudo de Van Overmeire e cl (2000) comparou o ibuprofeno e indometacina
quanto a eficácia e segurança no fechamento do DAP em RN pré-termos. Foram estudados
148 RN de idade gestacional entre 24 e 32 semanas que tiveram doença da membrana
hialina e DAP hemodinamicamente importante confirmado pela ecocardiografia. Os RN
foram randomizados em 5 Unidades Neonatais de Terapia Intensiva para receber 3 doses de
indometacina (0,2 mg/Kg com 12 horas de intervalo) ou ibuprofeno (primeira dose de
10mg/Kg, seguido de duas doses de 5mg/Kg com intervalo de 24 horas entre as doses),
começando no terceiro dia de vida. A taxa de fechamento do DAP foi semelhante em
ambos os grupos (66% versus 70%), assim como o número de RN que necessitaram um
segundo ciclo de tratamento e o número de RN que necessitaram de ligação cirúrgica. A
oligúria ocorreu em 5 RN tratados com ibuprofeno versus 14 RN tratados com
indometacina (p=0,03). Não houve diferenças significativas em relação a outros efeitos
colaterais ou complicações entre os dois grupos. Assim, os autores concluem que o uso do
ibuprofeno no terceiro dia de vida é tão eficaz quanto a indometacina para o tratamento do
DAP nos RN pré-termo com doença da membrana hialina e a oligúria ocorre
significativamente com menor frequência com o uso do ibuprofeno.
O estudo de Lago e cl (2002) compararam indometacina e ibuprofeno com respeito
à eficácia e segurança para o tratamento do DAP hemodinamicamente significante. Foram
estudados 232 pré-termos, de idade gestacional entre 23-34 semanas. Os RN foram
randomizados para indometacina e ibuprofeno. As doses utilizadas foram as mesmas do
estudo de Van Overmeire. A eficácia do tratamento farmacológico foi semelhante entre os
dois grupos (69% versus 73%). No entanto, no grupo da indometacina houve significante
aumento da creatinina e uma quase tendência para menor excreção de sódio fracional, além
de diferença significativa entre os grupos quanto a oligúria: 15% dos RN com indometacina
tornaram-se oligúricos (<1ml/Kg/hora) versus 1% dos RN no grupo do ibuprofeno (p=
0,0017). Os autores concluem que em comparação com a indometacina, o ibuprofeno tem
menores efeitos na função renal em termos de débito urinário e retenção de flúido e com a
mesma eficácia e segurança em relação a indometacina no fechamento do DAP. Os autores
não relataram aumento de incidência de hemorragia intracraniana após o tratamento com
ibuprofeno.
Não vou falar muito sobre o ibuprofeno oral comparado com placebo. Há
pequenos estudos do sudeste da Ásia, mas há ainda muitas preocupações quanto à
toxicidade, principalmente gastrintestinais. Estes RN têm uma função gastrintestinal
imatura e podem sangrar com o uso do ibuprofeno oral, além do risco de desenvolver
enterocolite necrosante.
O estudo de Mosca e cl (1997) comparou os efeitos na perfusão cerebral e
oxigenação com o uso endovenoso de ibuprofeno e indometacina no tratamento do DAP
em RN pré-termos; 16 RN que estavam em ventilação mecânica (<31 semanas de gestação)
com DAP receberam tanto indometacina na dose de 0,2mg/Kg (8 RN) e os outros 8 RN
receberam ibuprofeno na dose de 10mg/Kg. Os autores relataram que a indometacina
causou significante redução do fluxo sanguíneo cerebral, assim como a velocidade do fluxo
sanguíneo cerebral. O ibuprofeno não causou significante redução do volume sanguíneo
cerebral e nem na velocidade do fluxo sanguíneo cerebral. Um aumento significante do
volume do fluxo sanguíneo cerebral ocorreu com o ibuprofeno, 60 minutos após. A eficácia
do fechamento do DAP foi semelhante entre os dois grupos. Assim, o uso do ibuprofeno no
tratamento do DAP não reduz significativamente a perfusão cerebral e nem a
disponibilidade de oxigênio.
Pezzati e cl (199) avaliaram o efeito do ibuprofeno endovenoso e
indometacina no tratamento do DAP na velocidade do fluxo sanguíneo mesentérico e renal
em RN pré-termos; 17 RN ventilados com idade gestacional menor que 33 semanas com
DAP receberam tanto indometacina na dose de 0,2mg/Kg (8 RN) ou 10 mg/Kg de
ibuprofeno (9 RN), infundidos por 15minutos. A indometacina causou significante redução
na velocidade do fluxo sanguíneo mesentérico e renal e não retornou aos valores prétratamento por 120 minutos. O ibuprofeno não alterou a velocidade do fluxo sanguíneo 30
minutos após o tratamento e o fluxo sanguíneo aumentou 120 minutos após o tratamento.
Assim, o ibuprofeno, em comparação com a indometacina mão reduz significativamente a
velocidade do fluxo sanguíneo renal e mesentérico
Outro estudo grande foi publicado por Pezzati (1999), evidenciou que ( 81
RN tratados com indometacina e 94 foram tratado, mostrando eficácia semelhante. A
eficácia foi semelhante entre os dois grupos. A creatinina sérica mais elevada no grupo da
indometacina.
Onde estamos agora em relação ao ibuprofeno. Uma metanálise esta sendo
impressa no Pediatrics em que tentamos comparar a eficácia do ibuprofeno e da
indometacina no tratamento do DAP. Revemos todas as publicações; num total de 503
bebes. O efeito foi semelhante entre as drogas no fechamento do DAP, no entanto, devido
às alterações no FSC e fluxo sanguíneo renal, o ibuprofeno parece ser a droga. De escolha.
Nos EUA, o ibuprofeno não foi aprovado. O FDA exige um estudo do
ibuprofeno com placebo. É um estudo confirmatório (faze 3). Significa que devemos ter um
alfa de 0,01- potencia de 90 e beta 0,10. Os RN devem ser tratados do nascimento até 72
horas de vida, todos < 1000g. (3 doses: 10 mg/Kg – 5 mg/Kg/5mg/Kg). O FDA exigiu um
resultado significativo. Não é necessário demonstrar se o ductus está ou não aberto pela
ecocardiografia; querem ter certeza da necessidade de intervenção. É um estudo muito
difícil de realizar, pois os nossos neonatologistas resolveram ser rigorosos. 15 centros estão
envolvidos e está sendo concluído. Não tenho dados para lhes mostrar no momento.
Van Overmeire e cl (2004) avaliaram o papel do ibuprofeno profilático na
redução da hemorragia intraventricular e do DAP. O estudo foi multicêntrico, randomizado
e duplo cego com grupo placebo. Dentro de 6 horas de nascimento, 415 RN de muito baixo
peso, com idade gestacional menor que 31 semanas foram randomizados para receber
ibuprofeno (dose inicial de 10mg/Kg, seguido de duas doses de 5mg/Kg com intervalo de
24 horas) ou placebo. A avaliação primária foi a ocorrência de severa hemorragia
intraventricular e a secundária, foi a ocorrência do ductus arteriosus patente, bem como
possíveis efeitos adversos. Não houve diferença significativa quanto a ocorrência de severa
hemorragia intraventricular entre os dois grupos (RR de 0,97; IC a 95%: 0,51-1,82). Houve
diferença significativa quanto ao fechamento do DAP entre os dois grupos (RR= 1,4; IC a
95%: 1,23-1,59). Não foram observadas diferenças significativas em outros achados
clínicos e efeitos colaterais, exceto uma significante, porém transitória, diminuição na
produção de urina no primeiro dia de vida. Não houve diferenças significativas quanto ao
número de RN que necessitaram de tratamento cirúrgico. Assim, o ibuprofeno profilático
não diminuiu a severa hemorragia intraventricular, porém diminuiu a incidência de
ductus arteriosus patente e subseqüente necessidade de terapia de resgate e foi uma
droga segura.
Quanto à hipertensão pulmonar persistente do RN e o uso do
ibuprofeno: a ocorrência de hipertensão pulmonar persistente HPP do RN foi relatado após
a administração de ibuprofeno tamponado com THAM (trishydroxy aminomethane),
levando ao término precoce do ensaio. Tal fato não foi observado com o ibuprofeno lysine.
Parece haver uma diferença entre estas duas drogas. Estamos estudando para tentarmos
entender. Gournay e cl (2002; 2004) coordenaram estudo randomizado, duplo cego com
grupo placebo para a avaliação do uso profilático do ibuprofeno em RN pré-termos (abaixo
de 28 semanas de idade gestacional); os RN foram randomizados para receber 3 doses de
ibuprofeno ou placebo dentro de 6 horas de vida; após o dia 3, o DAP sintomático foi
tratado com ibuprofeno curativo, indometacina ou cirurgia. O objetivo final do estudo foi a
avaliação da necessidade cirurgia para o fechamento do DAP. Os achados deste estudo
pararam prematuramente após o envolvimento de 135 RN devido a 3 casos de severa
hipertensão pulmonar no grupo profilático. A hipoxemia resolveu rapidamente com o uso
do óxido nítrico inalado. O grupo que recebeu o ibuprofeno profilático teve redução da
necessidade de ligação cirúrgica do DAP (reduziu de 9% para 0%-p=0,03) e houve
diminuição da taxa de severa hemorragia intraventricular de 23% para 11% (p=0,10-não
significativo). No entanto, a sobrevivência não melhorou, devido à alta frequência de
eventos adversos respiratórios, renais e digestivos. Assim os autores concluíram que o
ibuprofeno profilático reduz a necessidade de ligação cirúrgica do DAP, mas não reduz a
morbimortalidade.
O segundo problema é a ligação do ibuprofeno com a proteína. A droga é
extensivamente ligada à proteína, mas ocupa apenas 1 fração do local de ligação e parece
que o ibuprofeno não desloca a bilirrubina da albumina, mas é uma preocupação. Nenhum
estudo tem relatado encefalopatia hiperbilirrubínica.
Resumindo, o que sabemos do ibuprofeno em 2004:
Sabidamente o ibuprofeno aumenta o fechamento do canal arterial, tem
eficácia semelhante a indometacina, sem efeitos adversos renais, sugerindo assim, uma
superioridade do ibuprofeno em relação a indometacina.
Nota: Dr. Paulo R. Margotto.
1- EFEITO DA INDOMETACINA E IBUPROFENO NO FLUXO
SANGUÍNEO CEREBRAL
Paulo R. Margotto (do capítulo de Ultra-sonografia cerebral no recémnascido do livro editado por Margotto PR. Assistência ao Recém-Nascido de Risco, 2ª
Edição, 2005, no prelo).
 Persistência do Canal Arterial (PCA)
O PCA e o seu tratamento têm profundo efeito na VFSC. O PCA aumenta o índice
de resistência –IR-(o fluxo diastólico praticamente cessa). A diminuição do fluxo diastólico
é devido aos efeitos hemodinâmicos sistêmicos do PCA. Na presença do PCA, shunt de
sangue da aorta para a circulação pulmonar através do ductus, resulta na queda da pressão
sangüínea diastólica; devido à circulação cerebral ser um sistema de baixa resistência (tem
um importante componente diastólico do fluxo sangüíneo), ocorre a diminuição da
velocidade do fluxo sangüíneo diastólico na artéria cerebral anterior na presença do PCA, e
esta diminuição, decorre da falha dos mecanismos compensatórios da circulação cerebral
para diminuir a resistência nos vasos cerebrais distais e assim manter a velocidade do fluxo
sangüíneo. Esta falha reflete a deficiente auto-regulação do FSC no RN pré-termo,
predispondo-o a injúria cerebral tanto hemorrágica (devido a flutuação da VFSC,
acompanhando a abertura e o fechamento do PCA; aumento da amplitude de cada pulso ou
seja, diferença entre velocidades do fluxo sistólico e diastólico) como isquêmica (devido ao
“steal phenomena”: escape diastólico). Os RN com leucomalácia periventricular tem
significantemente maior incidência de fluxo retrógrado na artéria cerebral anterior .Com o
fechamento do PCA, houve rápido aumento da VFSC, retornando a valores normais.
Outros autores, utilizando a ultra-sonografia Doppler, descreveram fluxo diastólico
retrógrado, inclusive em RN a termo normal, enfatizando a vulnerabilidade da perfusão
cerebral em todos os RN face aos eventos hemodinâmicos.
Juntamente com a ultra-sonografia Doppler cerebral, observar nestes RN a relação
átrio esquerdo/aorta (relação AE/AO): o shunt E –D aumenta o volume de sangue no lado
esquerdo do coração e assim, o átrio esquerdo (AE) dilata em relação ao arco aórtico que
não seria afetado pela carga de volume (tamanho do AE = 5,6,7 e 8mm para o RN com os
respectivos pesos de nascimento: 500g, 1000g,1500g e 2000g) . Uma relação > 1,5mm é
anormal (sensibilidade de 29% e especificidade de 91% no diagnóstico do canal arterial
pérvio).
Observam a ultra-sonografia Doppler cerebral no caso a seguir que realizamos no
Hospital Port-Royal de Paris com Dra. Michell Mouset - Couchard. Vejam a diástole
reversa detectada na artéria pericalosa e o retorno ductal positivo (Doppler na artéria
pulmonar)
No exemplo a seguir (fig. A) RN de LCS –registro: 02/09/1977-2 (1º gem) idade
gestacional de 29 semanas com 975g, apresentou fluxo diastólico reverso na ultrasonografia Doppler na artéria pericalosa e o ecocardiograma confirmou a presença de canal
arterial pérvio.
O RN foi tratado com ibuprofeno na dose de 10mg/kg e 5mg/kg com 24h e 48h via
oral (não dispomos de ibuprofeno endovenoso) e observem o retorno da velocidade do
fluxo diastólico final 72h após o uso do ibuprofeno (fig.B); contrário ao que ocorre com a
indometacina (veja a seguir) o ibuprofeno não tem efeito adverso na hemodinâmica
cerebral, assim como na renal.
Fig. A

Uso de indometacina
Fig. B
A indometacina tem um profundo efeito na VFSC. Evans e cl, utilizando a ultrasonografia Doppler, detectaram redução significativa na velocidade média do fluxo
sangüíneo (área sob a curva) de 40% 2 minutos após a administração da indometacina
endovenosa e permaneceu 35% abaixo dos níveis pré-dose por 1 hora.
No estudo de Colditz e cl, a infusão lenta (20 minutos) versus a rápida (5 minutos)
não ocasiona redução do FSC com a infusão lenta; a mesma conclusão foi obtida no estudo
de Hammerman e cl com a infusão lenta (36h)
Van Bel e cl insonaram a artéria cerebral anterior antes , 2 e 10 minutos e 2 e 12h
após a administração da indometacina (0,1mg/kg/EV por 10 a 20 segundos) para o
fechamento do PCA. No 10º minuto após a indometacina, os autores observaram dramática
queda na velocidade máxima sistólica e o desaparecimento da velocidade final da diástole;
com 12 h após a indometacina, não havia diferença na VFSC em relação ao registrado na
pré-infusão da droga (neste momento, não havia sinais clínicos de PCA) A indometacina
reduz o fluxo sangüíneo cerebral possivelmente através da inibição da produção
prostaglandina. Este tem sido o mecanismo pelo qual a indometacina tem diminuído a
incidência de hemorragia peri/intraventricular nos RN pré-termos, embora sejam incertas as
repercussões a longo prazo desta sua ação (os estudos sugerem que a administração precoce
de baixas doses de indometacina não está associado com déficit neurocomportamental na
idade corrigida de 54 meses)
Observem a seqüência em (A): antes da indometacina (B) com 10 minutos © com 2
horas e (D) com 12 horas, e vejam a diminuição da velocidade do fluxo sistólico final com
um mínimo de fluxo reverso em (C ) e o retorno ao normal com 12 horas em (D).
A ultra-sonografia Doppler foi realizada na artéria pericalosa.
Efeito da Indometacina no Fluxo Sanguíneo
Cerebral. Van Bel e cl60.
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É importante assinalar que estas mudanças no FSC com a injeção rápida da
indometacina pode aumentar a probabilidade de infarto isquêmico no RN pré-termo com a
já prejudicada perfusão cerebral.
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EFEITO DO DO IBUPROFENO NA LIGAÇÃO DA BILIRRUBINA-ALBUMINA
(Effects of ibuprofen on bilirubin-albumina binding)
Charles E. Ahlfors
(Division of Neonatology California Pacific Medical Center, San Francisco, California,
USA)
J Pediatr 2004;144:386-8
Resumido pelo Dr. Paulo R. Margotto Professor do Curso de Medicina da Escola Superior
de Ciências da Saúde/SES/DF: [email protected]
O ibuprofeno, na dose endovenosa entre 5-10mg/Kg, é usado como alternativo a
indometacina para o fechamento do canal arterial nos recém-nascidos (RN) prematuros. A
variação individual na farmacocinética do ibuprofeno nestes RN varia consideravelmente.
Dentro de 1 hora após dose endovenosa de 10mg/kg , os níveis plasmáticos variam de
181mcg/mL (aproximadamente 879micromol/L) no dia 1 de vida a 33 mcg/mL
(aproximadamente 160micromol/L) no dia 3.
Desde que a droga é dada nos primeiros dias de vida e compete com a bilirrubina
pelos sítios de ligação com a albumina, os RN recebendo o ibuprofeno poderiam estar em
maior risco para a encefalopatia bilirubínica (kernicterus). Os efeitos poderiam ser
semelhantes ao uso de sulfisoxazole nos prematuros ictéricos, que também compete com a
bilirrubina para os sítios de ligação da albumina.
O risco do kernicterus induzido pela droga depende das concentrações plasmáticas
da droga e da albumina, da habilidade intrínseca da albumina se ligar à droga e a
bilirrubina, assim como o nível de bilirrubina do RN quando a droga é administrada. A
indometacina é também usada para o fechamento do canal arterial e interfere também com
os sítios de ligação da bilirrubina-albumina, mas somente quando os níveis de indometacina
excedem os níveis plasmáticos que ocorrem clinicamente (em baixos níveis séricos, a
indometacina tem sido demonstrada ser um fraco competidor com a bilirrubina pela
albumina).
Ahlfors determinou o efeito dos níveis plasmáticos relatados do ibuprofeno na
concentração de bilirrubina livre, uma medida da ligação da bilirrubina-albumina nos RN
ictéricos.
O ibuprofeno na dose usual corrente pode ter um maior impacto na ligação da
bilirrubina com a albumina do que o sulfisoxazole, particularmente nos níveis de
ibuprofeno relatados por Aranda e cl (Acta Pediatr 1997;86:289-9). Embora o pool
acumulativo de bilirrubina seria baixo se o ibuprofeno fosse usado no primeiro dia de vida,
a longa vida média da droga pode causar uma maior quantidade de acúmulo de bilirrubina
nos primeiros dias de vida para distribuir nos espaços extravasculares, levando um
aumento de kernicterus com baixo nível de bilirrubina. Estes achados no corrente estudo
são preocupantes com o uso de altas doses de ibuprofeno.
Embora a medida de rotina da bibirrubina livre não está geralmente disponível,
evidência indireta da interferência do ibuprofeno com a ligação da bilirrubina com a
albumina pode ser inferida pela diminuição transitória da concentração total de bilirrubina
após a administração da droga. Se a medida da bilirrubina livre estiver disponível, uma
simples medida da bilirrubina livre após a administração da droga pode não prover uma
indicação acurada do máximo efeito da droga no deslocamento da bilirrubina da albumina
devido à rápida mudança nas concentrações de bilirrubina livre e bilirrubina total.
A albumina pode ligar até 8 moléculas de ibuprofeno e a ligação parece ser bastante
variável entre os bebês. Se o ibuprofeno for é usado em RN, seria prudente estar seguro
do nível de bilirrubina (este nível deveria ser o mais baixo possível durante o uso do
ibuprofeno)
O impacto pré-natal, intraparto e pós-natal das drogas na ligação da bilirrubinaalbumina nos RN doentes permanece como significante questão no cuidado do RN.
Obs: Dr. Paulo R. Margotto
Na Unidade de Neonatologia do HRAS, usamos o ibuprofeno via oral na dose
proposta pelo grupo de Aranda (dose endovenosa de 10mg/Kg e duas doses de 5mg/Kg de
24/24 hs). A concentração plasmática média do ibuprofeno oral seguindo ao uso de 3
doses por via oral de 10mg/Kg de ibuprofeno foi de 28,05mcg/mL 1 hora após a terceira
dose, no estudo tailandês recente de Supapannachart e cl. Já o estudo de Sharma e cl,
realizado na Índia evidenciou uma grande variabilidade na farmacocinética nos RN que
receberam ibuprofeno oral. Segundo o estudo israelense de 2003 de Heyman e cl
evidenciou que o ibuprofeno oral pode constitui uma terapia segura e eficaz para o
fechamento do canal arterial, embora estejam justificados estudos comparativos grandes.
Com a utilização de baixas doses endovenosas de indometacina (0,1mg/Kg) em 21 RN com
peso entre 775-1245g e idade gestacional entre 24-31 semanas com canal arterial patente,
Yanowitz e cl evidenciaram diminuição do fluxo sanguíneo cerebral entre 14-27%
mesentérico, 15%; a resistência vascular cerebral aumentou em 38% e a mesentérica,
18%. Não houve alteração no débito cardíaco, no volume de ejeção e na pressão arterial.
Este aumento da resistência vascular cerebral, via inibição da prostaglandina, confere
proteção contra a hemorragia peri/intraventricular nos RN pré-termos, uma das grandes
linhas de pesquisa de Laura Ment. O estudo europeu de Lago e cl, comparando o grupo da
indometacina com o grupo do ibuprofeno no fechamento do canal arterial, evidenciou
significativamente maior nível sérico de creatinina (p=0,03) no grupo da indometacina,
assim como maior ocorrência de oligúria naquele grupo 9p=0,017), além de uma
tendência quase significativa (p=0,08) para uma menor excreção fracional de sódio no
grupo da indometacina. Assim, o ibuprofeno mostrou-se seguro e eficaz no fechamento do
canal arterial (a eficácia do fechamento do canal arterial foi semelhante entre os dois
grupos, sem os inconvenientes da indometacina). Interessante assinalar que não houve
aumento da incidência de hemorragia intracraniana no grupo que recebeu ibuprofeno.