sulfonamidas

SULFONAMIDAS
Histórico das Sulfonamidas
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Foerster - 1933 – foi responsável pelo primeiro sucesso clínico com o Prontosil, tratando uma infecção
estafilocócica.
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Trefouel, et al. - 1935 – sintetizou uma série de corantes azóicos e realizou os primeiros estudos de
estrutura atividade.
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Fuller - 1937 - isolou a sulfanilamida do sangue. Isto levou à descoberta de que o Prontosil era uma pródroga e a parte ativa era a sulfanilamida. Sulfanilamida havia sido sintetizada pela primeira vez em 1909 por Gelmo.
Sulfanilamida é a “Bala magica" descrita por Ehrlich.
Química das Sulfonamidas
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As sulfas são ácidos fracos e formam sais (Na+) no nitrogênio amídico (N'). Os análogos apresentam
estrutura química e pKa variados. Por essa razão buscou-se através da síntese de novos análogos chegar-se a compostos
mais solúveis na urina (pKa igual ou abaixo de 6,0) porque as primeiras sulfas eram muito insolúveis (pka alto de 9 a 10) e se
precipitavam formando cristais no interior dos túbulos renais, lesando-os. Fato observado com a droga mãe e também com
seus metabólitos.
Mecanismo de Ação das Sulfonamidas.
A célula bacteriana sintetiza o seu próprio ácido fólico incorporando unidades de ácido para amino benzóico (PABA) que
substitui os resíduos de difosfato no difosfato de pteridina para formar o ácido dihidropteróico. A enzima que cataboliza
essa síntese é a dihidropteroato sintetase. A sulfa é um análogo estrutural do PABA e um inibidor competitivo pelo sítio
ativo da enzima.
Efeito BACTERIOSTÁTICO e reversível (remoção do fármaco ou excesso de PABA).
O produto resultante é o ácido tetrahidrofólico (THF) que é essencial para transferir unidades de um carbono no
metabolismo, tais como formil, metil, metileno, metenil e hidroximetil. Esses passos metabólicos são vitais para a
biossíntese de purinas e alguns amino ácidos e o bloqueio da síntese destes leva à morte da bactéria uma vez que o
metabolismo de DNA, RNA e proteínas é bloqueado.
Sulfonamidas e trimetoprima
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Amplo espectro – interompe a síntese do ácido tetrahidrofólico – inibe a síntese do ácido fólico.
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Não afeta as células animais porque estas não sintetizam ácido fólico, obtendo-o dos alimentos.
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As bactérias sintetizam seu próprio ácido fólico, e este processo é interrompido pelas sulfas.
Resistência
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Pressão seletiva: alteração estrutural da enzima; perda de permeabilidade. Controle pode ser mediado por
plasmídios (rápida disseminação entre bactérias).
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Cocos (meningo, gono e estrepto) com cepas resistentes.
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Bastonetes entéricos.
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Riquétsias.
Características das Sulfonamidas
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Resistência – prevalente (P. aeruginosa, Proteus, Serratia).
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gondii).
Atua contra cocos gram +, bacilos gram –, clamídia, actinomicetos, Nocardia, e alguns protozoários (T.
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Principais indicações – infecções do trato urinário, principalmente devidas a E. Coli.
Farmacocinética
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A maioria é administrada via oral. Sofrem rápida absorção no TGI e distribuem-se amplamente pelos tecidos
e líquidos corporais (incluindo SNC e LCR), placenta e feto.
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Ligação com ptns do soro (20 a 90%).
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[ ] máx em 2-6h após ingestão oral.
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Excreção urinária, principalmente por FG.
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Fármaco ativo na urina (10-20x a [ ] sanguínea ).
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Na insuficiência renal é necessário ajuste de dose.
Exemplos de Sulfonamidas
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Meia-vida curta e absorção oral imediata (1-4h).
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Sulfisoxasol (½ vida 6 horas).
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Sulfametizol (½ vida 9 horas).
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Meia-vida intermediária e absorção oral lenta (4-8h).
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Sulfadiazina (½ vida 10-17h).
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Sulfametoxazol (½ vida 10-12h).
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Sulfapiridina.
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Meia-vida longa e absorção intermediária (3-6h).
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Sulfadoxina (½ vida 7-9 dias) – risco de grave toxicidade.
Usos clínicos
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Tópico:
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Alto risco de sensibilização alérgica e baixa atividade.
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Exceções: sulfacetamida; sulfadiazina de prata (queimaduras).
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Oral:
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ITU (primoinfecção; não-complicada; sem tratamento anterior).
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Clamídia (ocular, genital, vias respiratórias).
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Nocardiose.
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Dermatite herpertiforme (apesar de não ser distúrbio infeccioso, responde à sulfapiridina).
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Preparação cirúrgica com sulfas insolúveis.
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IV:
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Em pacientes comatosos sem possibilidade de via oral
Efeitos colaterais
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Hipersensibilidade.
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Náusea e vômitos.
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Síndrome de Stevens-Johnson (lesões cutâneas são máculas eritematosas, bolhas sero-hemorrágicas, e púrpura).
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Anemia hemolítica ou aplásica.
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Kernicterus (contra-indicada em gestantes, sobretudo em final de gestação).
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Dano renal (nefrose e nefrites alérgicas).
TRIMEPTOPRIMA
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DNA.
Juntamente com as sulfonamidas causa bloqueio seqüencial e sinérgico das vias bacterianas de síntese de
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Bactérias como Haemophilus e coliformes possuem cepas com resistência (plasmídios)
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Farmacocinética
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Trimeptoprim (½ vida de 11h e absorção oral imediata)
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Distribui-se amplamente (LCR)
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Mais lipossolúvel que sulfametoxazol, então distribui-se com maior volume.
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Grande concentração em próstata e vagina (líquidos prostático e vaginal).
Associação: SMZ+TMP (USOS CLÍNICOS )
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Oral ou IV
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Escolha pneumonia por P. carinii
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Bronquite
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Otite média
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Enterite por Shigella
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Salmonella
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ITU complicada (E coli, Proteus, Klebsiela, Pseudomonas, Enterobacter)
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Prostatite
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Síndrome uretral aguda (clamídia, gonorréia, Gardnerella)
Efeitos colaterais
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Lesão renal
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Náuseas e vômitos
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Vasculite
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Lesão renal
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AIDS (febre, erupções cutâneas, diarréia e leucopenia)