Fármacos imunomoduladores

Fármacos imunomoduladores
Esses fármacos nasceram, inicialmente, dos fármacos antineoplásicos. Por
exemplo, a ciclofosfamida é um antineoplásico que é imunossupressor, ao impedir a
replicação celular. Esses fármacos têm muitos efeitos colaterais, e essa situação é
agravada pelo fato de o paciente precisar usá-los por muito tempo (ou para o resto da
vida), devido à patologia da qual sofre. Com a dificuldade da adesão ao tratamento,
buscaram-se fármacos mais específicos para impedir a replicação das células do sistema
imune.
Resposta Imune
A partir de um dano à célula/tecido, as células residentes respondem, através da
imunidade inata: macrófagos, basófilos, mastócitos, natural killer.
Ocorre ativação da imunidade adquirida, que é um pouco mais tardia e
basicamente mediada por linfócitos, seja linfócitos T (LT) ou linfócitos B (LB).
P.ex.: Transplante de órgão: reconhecimento de proteínas endógenas como
estranhas; ocorre fagocitose por macrófagos, e expressão na membrana externa do
complexo ag-MHC, o que promove liberação de citocinas, mediadores inflamatórios e
quimiotaxia – LT helper, principalmente, chegam, encontram o macrófago com o
complexo ag-MHC (é um sinalizador de que aquilo é estranho) e ligam-se a esse
sinalizador; ocorre ativação da produção principalmente de IL-2, que promove mitose e
diferenciação de linfócitos T, B.
Passo crucial: LT helper vem para o local de inflamação, porque houve liberação
de IL (a IL-1 é pró-inflamatória – promove expressão de proteínas de adesão,
marcadores de que há inflamação, que são responsáveis pelo processo de diapedese;
promove condições para que as células do sistema imune venham para o tecido)
interação LT helper – célula apresentadora de antígeno: expressão de IL-2 – mitose e
diferenciação de LT – LT que consegue reconhecer proteína como estranha – ativa
produção de proteínas pró-apoptóticas, causando a apoptose de células (resposta
celular).
- Resposta humoral
Até o momento da IL-1, é da mesma forma que o anterior. Na ocorrência de
processo pró-inflamatório local, chega LT helper – ocorre apresentação de antígeno (ag)
a ele  produção de IL-2: mitose e diferenciação de linfócitos – aumenta a população
de LB – produção de anticorpos contra a proteína daquele tecido.
As duas coisas ocorrem ao mesmo tempo, seja em doença auto-imune ou
transplante de órgãos.
A imunossupressão ocorre ao impedir a replicação ou a diferenciação de
linfócitos (ex: ciclofosfamida causa dano à célula, e esta não consegue se replicar; ou
fármacos mais específicos, que impedem a transcrição de IL-2).
Classes de fármacos imunomoduladores
- Glicocorticóides
Efeito imunossupressor antiinflamatório – importante para doença auto-imune,
tansplante. Está havendo excesso de linfócitos T/B no local; está ocorrendo fagocitose e
opsonização das células que expressam aquela proteína – sistema complemento – lise
celular.
Para que isso ocorra, há produção de uma série de citocinas/ILs próinflamatórias.
O processo não depende só de ter linfócitos no local, mas também de citocinas
(IL-1 e TNFα – citocinas pró-inflamatórias, produzidas no tecido onde há resposta
imune; causam dano tecidual, edema, dor, migração celular, ativa produção de
prostaglandinas, de agentes mediadores pró-inflamatórios).
Não adianta suprimir apenas o sistema imune, se há inflamação no processo.
Por isso, em protocolos para doença auto-imune, transplante, associa fármacos
antiinflamatórios (não inibidor de COX – esses são usados em caso de dor -, mas
glicocorticóide).
- Inibidores da calcineurina (tacrolimus, ciclosporina) – são mais específicos.
- Agentes antiproliferativos/antimetabólitos (análogos de purina, de pirimidina) e
sulfassalazina e cloroquina
São usados como drogas moduladoras do curso da doença - DMARD (retarda o
curso
de
uma
doença
auto-imune).
Metotrexato,
sulfassalazina,
hidrocloroquina/cloroquina.
Não são diretamente supressores, principalmente sulfassalazina e cloroquina,
mas tendem a atenuar a resposta inflamatória.
Metotrexato: é mielossupressor, dependendo da dose. Na artrite reumatóide
(AR), a dose usada é 20 vezes menor do que a usada no TTT de tumor (dose mais alta, e
na forma de pulso: p. ex., usa cerca de 5 dias, pára, e depois de 3 semanas recomeça).
- Anticorpos específicos (fármacos biológicos) – usados como alternativa: para TTT
de doenças auto-imunes, em geral, quando não está respondendo a TTT convencional
(mesmo após aumentar dose de corticóide, p. ex.), ou em transplante quando há perda
da função do órgão (casos em que o transplante ocorreu há muito tempo e está
desenvolvendo reação de rejeição imunológica aguda). São caros, ainda usados apenas
em condições extremas. Estão há pouco tempo em uso, por isso a segurança ainda é
limitada (difícil de prever efeitos adversos).
1) Inibidores da calcineurina: ciclosporina, tacrolimus.
São drogas de primeira escolha para paciente transplantado, usadas como
profilaxia para evitar rejeição.
No caso de doenças auto-imunes, só usa se não responder à terapia clássica
(corticóide associado a DMARDs): se não responder bem a essa terapia de 1ª escolha,
apresentar complicação, e se for indicado, utilizam-se esses fármacos como alternativa.
Uso por período controlado - 2 meses – e analisa como o paciente está respondendo, vê
se vai continuar ou não.
Suprimem LT e LB, que medeiam rejeição.
Mecanismo de ação: inibe internamente a via que é ativada para a síntese de IL2 (essa síntese ocorre em LT helper ativado) – inibe a cascata intracelular.
Apresentação do ag pelo macrófago: LT helper é atraído, e quando ativado se
liga ao macrófago que expressa complexo ag-MHC – essa ligação ativa receptor FNTA
(fator nuclear das células T ativadas), que ativa cascata intracelular, o que leva à
expressão de IL-2 (ativação de gene que a transcreve).
- Ciclosporina
A diferença entre ela e o tacrolimus é a origem química; têm características
químicas que fazem com que seja difícil o uso desses fármacos.
É um peptídeo cíclico, a degradação ocorre no plasma pelas peptidases (isso é
uma vantagem). Pouco solúvel em água. É metabolizada pelo fígado em metabólitos
inativos.
Existem preparações que permitem o uso por VO. Mas, por ser peptídeo, é logo
quebrado.
Excretada prevalentemente pela bile (em geral, faz uso no transplante renal, mas
isso é importante para todos os imunossupressores, para não sobrecarregar os rins).
- Tacrolimus
Também excretado pela bile.
Obs.: perguntam se essa excreção não sobrecarregaria o fígado, a professora
afirma que não; na verdade, para a eliminação biliar, só seria preciso a presença de
transportadores e da gordura, diferente da excreção renal que precisaria do bom
funcionamento das células.
Potência imunossupressora superior à ciclosporina.
- Efeitos adversos (dos 2 fármacos): graves. Por isso, pacientes transplantados devem
ser sempre acompanhados/ fazer seguimento.
- Nefrotoxicidade: o efeito adverso mais grave. É irreversível com uso crônico.
Com o TTT, tende a ocorrer aumento da expressão do TGFβ (fator de transcrição de
proteínas)  aumenta produção de proteínas que fazem parte da matriz extracelular do
tecido renal  fibrose do tecido renal (irreversível).
Segundo a literatura, até 75% dos pacientes desenvolvem. É o principal motivo
para interrupção ou modificação do TTT.
A ciclosporina deve ser monitorada citoplasmaticamente (assim como ocorre
com o lítio, digoxina). Seja em transplante ou doença auto-imune, deve fazer o
monitoramento da função renal.
Por exemplo: se começar a ter alteração da excreção de creatinina em 30%,
alterar a função renal  diminuir dose. Se altera acima de certo valor, deve-se
suspender e tentar substituir por outro fármaco, para impedir que ocorra lesão
irreversível.
Quando a função renal se restabelece, pode voltar a usar o fármaco.
- Hiperglicemia: Pode desenvolver quadro de DM porque a medicação pode
responder contra as células β das ilhotas pancreáticas.
Não é recomendado suspender o fármaco (o risco maior é a nefrotoxicidade), e
sim fazer o TTT da hiperglicemia.
- Contra-indicações:
- Paciente com alteração da função renal;
- HAS não controlada (nada impede que se use a medicação quando a PA estiver
controlada; o importante é fazer o controle da PA);
- Paciente acometido por câncer – se suprimir IL-2, irá suprimir linfócitos T
importantes na defesa contra tumores. A ação de fármacos antitumorais depende do
bom funcionamento do sistema imune (causam lesão ao DNA, este percebe que a célula
não consegue se replicar e entra em apoptose – isso é mediado pelo sistema imune). Se
usasse um imunossupressor, prejudicaria ainda mais o tratamento desse paciente,
favorecendo o crescimento do tumor.
- Interações medicamentosas:
Caso se consiga manter a concentração plasmática constante/estável, o risco de
desenvolver nefrotoxicidade é menor, já que é dose-dependente. Se baixar a dose, a
complicação pode desaparecer; se suspender a medicação e a lesão for pequena, ainda
pode ser revertida. Quando extensa, torna-se irreversível.
Um dos maiores problemas é usar medicação que possa interferir no
metabolismo ou aumentar a concentração plasmática de ciclosporina/tacrolimus (se
hiperconcentração, maior risco de nefrotoxicidade). Há uma ampla gama de fármacos
que inibem o sistema enzimático citocromo P450, principalmente a CYP3A, que é uma
das enzimas que tem papel importante no metabolismo desses imunossupressores; com
isso, aumenta a disponibilidade e a concentração sanguínea de ciclosporina e
tacrolimus.
Isso ocorre se o paciente faz uso crônico desses fármacos que são inibidores.
Exemplos de fármacos que inibem CYP3A: anticonvulsivantes, rifampicina,
bloqueadores do canal de cálcio (nifedipina inibe em grande extensão a CYP3A),
antifúngicos, eritromicina.
NÃO associar ciclosporina e tacrolimus: nefrotoxicidade aditiva.
A inflamação é sempre prejudicial, porque a longo prazo faz substituição do
tecido por fibrose, devido ao dano tecidual (na gravação começa um barulho que não
deixa escutar a voz da professora, mas acho que ela diz que esses fármacos são
importantes por não serem apenas imunossupressores, mas também antiinflamatórios).
2) Agente antiproliferativo: Sirolimus (Rapamune®)
Opção, devido à nefrotoxicidade dos fármacos anteriores. Tende a diminuir a
resposta de LT, pela inibição de IL-2 (LT helper estimula produção de IL-2, que ativa
LT para proliferação e diferenciação em LT – que terão ação citotóxica - ou LB –
produção de anticorpos).
Mecanismo de ação: Impede a ativação intracelular do receptor de IL-2,
impedindo, consequentemente, a ativação e proliferação de LT. Não impede a produção
de IL-2.
Como o mecanismo de ação é diferente daquele da ciclosporina e tacrolimus, é
possível associá-los.
A eliminação ocorre pela bile. Disponível por VO.
Uso especialmente no transplante, como profilaxia. Para doença auto-imune, é
uma das últimas opções.
- Efeitos adversos:
- Mielossupressão: não é seletivo, inibe ativação de outras interleucinas para
mitose e diferenciação de células do sangue. É um dos efeitos mais graves.
Obs.: Não é nefrotóxico; ocorre nefrotoxicidade se associar ciclosporina, mesmo que
em doses mais baixas.
Esses (as duas classes citadas) são os imunossupressores mais específicos
disponíveis na prática clínica, que vão inibir a expressão de IL-2 ou a resposta celular da
IL-2.
 Agentes antimetabólitos
1) Azatioprina: Fármaco antigo; disponível desde a década de 50, é um prófármaco que vai ser metabolizado em 6-mercaptopurina.
1.1- Mecanismo de Ação: A azatioprina age inibindo a enzima monofosfato de
inosina(IMP) que participa da síntese das purinas (adenina e guanina), dessa forma tais
bases nitrogenadas não serão formadas o que impedirá a replicação celular. Além de
fazer parte do DNA essas bases também participam da constituição do RNA, logo a
falta delas impossibilita a transcrição de proteínas pró-inflamatórias(citocinas,
interleucinas).
Dessa forma, moléculas como a azatioprina têm função tanto
imunossupresora(impede a replicação do DNA) quanto antiinflamatória(impede a
síntese de proteínas pró-inflamatórias).
1.2- Indicações: Tratamento de doenças antiinflamatórias principalmente.
OBS: A azatioprina também é utilizada como agente antineoplásico só que em doses
10 a 20 vezes maiores do que as usadas para se conseguir o efeito imunossupressor.
1.3- Efeitos adversos: Alopecia, problemas gastrointestinais, mielossupressão com
leucopenia, hepatotoxicidade(monitorar função hepática do paciente)
É importante salientar que em uso de baixas doses do medicamento o paciente não
apresentará todos esses efeitos colaterais.
OBS: Prefere-se usar a azatioprina ao invés de se fazer uso direto da 6-mercaptopurina
pelo fato que se esta fosse usada haveria um pico do medicamento e sua ação seria
menos duradoura, como a azatioprina é um pró-fármaco garante que o fármaco ativo
seja liberado em pequenas doses e se consiga um efeito antiinflamatório mais
demorado.
1.3- Contra- indicações: Tal medicamento está contra-indicado para mulheres grávidas
por causar inibição tanto da duplicação do DNA quanto da trancrição.
2)Micofenolato Mofetil
2.1-Mecanismo de ação: É inibidor reversível da enzima monofosfato de inosina
desidrogenase(específica para síntese de guanina).
Sabe-se que a via da guanina é a pricinpal responsável pala proliferação dos linfócitos T
e B, portanto o Micofenolato age inibindo a proliferação desses linfócitos tendo assim
seu efeito antiinflamatório.
Provavelmente a ação do Micofenolato não é restrita a inibição da proliferação dos
linfócitos T e B, porém os outros mecanismos ainda não são conhecidos.
OBS: No Katzung fala que esse fármaco também interfere na adesão dos leucócitos às
células endoteliais através da inibição da E-selectina, P-selectina e moléculas de adesà
intercelular 1.(A professora não mencionou isso durante a aula).
2.2- Indicações: É bastante utilizado para profilaxia da rejeição de transplantes uma vez
que os linfócitos T e B são os principais envolvidos nesse mecanismo de rejeição;
também utilizado no tratamento de doenças antiinflamatórias.
2.3- Efeitos Adversos: mielossupressão (dose dependente), não está associado a
nefrotoxicidade.
3) Leflunomida: Inicialmente usado como antineoplásico, hoje é utilizado no
tratamento de doenças auto-imunes (AR,LES), atua como modulador da resposta imune.
3.1- Mecanismo de ação: É uma medicação que inibe a síntese das pirimidinas (citosina,
timina) através da inibição da enzima dihidro-orotato desidrogenase, logo interfere tanto
na duplicação do DNA quanto na transcrição de proteínas pró-inflamatórias.
3.2- Efeitos adversos: diarréia, alopecia, hipertensão, hepatotoxicidade (necessidade de
monitoramento da função renal), não relacionado à nefrotoxicidade.
4) Metotrexate: Efeito principalmente antiinflamatório (quando usado em doses
baixa semanais); é o medicamento que tem melhor resposta antiinflamatória sendo o de
primeira escolha; é modificador do curso da doença.
4.1- Mecanismo de Ação: Fármaco que inibe a enzima diidrofolato redutase responsável
pelo metabolismo do folato. O folato é essencial para síntese dos nucleotídeos purínicos
e timidilato que por sua vez são imprescindíveis a síntese de DNA e a divisão celular. É
um inibidor da síntese de precursores do DNA e do RNA.
O efeito antiinflamatório do metotrexate decorre da inibição do NF-Kb, um fator
de transcrição gênica de proteínas pró-inflamatórias.
Quando ocorre a ativação do sistema imune são gerados no local da lesão
substâncias pró-inflamatórias (principalmente IL-1 e TNFa) que ao se ligarem a seus
receptores desencadeiam vias intracelulares que culminam com a liberação de grande
quantidade de NF-Kb, e este por sua vez é responsável pela transcrição de proteínas
pró-inflamatórias.
4.2- Efeitos adversos: Tal medicamento é em geral muito bem tolerado quando usado
em pequenas doses. Efeitos tais como mielossupressão e hepatotoxicidade são dosedependente.
 Anticorpos: As medicações biológicas são novas, assim sendo são pouco
conhecidas. São utilizadas quando há falha no tratamento com os fármacos usuais.
Por serem moléculas grandes se administradas via oral não irão ser absorvidas e,
portanto a administração é feita sistemicamente (IM, SC, EV).
Os fármacos biológicos geralmente são proteínas grandes e podem ser
reconhecidos como antígenos estranhos pelo nosso organismo que produzirá )no
entanto caso o paciente necessite fazer um segundo esquema com essas drogas o
efeito não será o mesmo devido à ação dos anticorpos, por isso alguns laboratórios
já fazem a dosagem desses anticorpos em pacientes que já usaram uma vez tais
fármacos.
1) Agentes anti-TNFa: O TNFa é um dos principais mediadores pró-inflamatórios,
esses fármacos vão se ligar ao TNFa impedindo sua ligação com o receptor.
 Infliximab: anticorpo monoclonal quimérico (humano + murino).
 Adalimumab: anticorpo monoclonal humano. É mais bem tolerado
(menor imunogenicidade).
 Etanercept: proteína (dímero) que tem afinidade pelo TNFa formando
um complexo.
1.1- Efeitos adversos: fadiga, cefaléia, febre, dispnéia (efeitos devido a
liberação de grande quantidade de citocinas).
2) Anti-receptor de IL-2 (Daclizumab, Basiliximab): Bloqueia a ação da IL2.Usado em pacientes transplantados na profilaxia reações de rejeição aguda ao
enxerto.
3) Anticorpos contra Linfócitos T: Utilizados na preparação de pacientes que se
submeterão à cirurgias, como os doadores de medula óssea ( na medula óssea há
presença de anticorpos e o organismo do receptor pode reconhecer esses
anticorpos estranhos causando uma reação do receptor contra o transplante).
FIM!!!!