Transcrição de Farmacologia – 12/05/08

Farmacologia
Histamina e anti-histamínicos
aula 12
A histamina, por si só, tem uma participação muito importante nos processos alérgicos leves e
moderados, como por exemplo, as sinusites, rinites alérgicas, conjuntivites e reações a diversos fármacos.
Os fármacos anti-histamínicos são destinados para agir nos efeitos/sintomas decorrentes da reação alérgica,
como o ardor, o prurido, o edema, sensação de obstrução.
Outras funções da histamina são: regular a secreção de ácido gástrico (a descoberta dessa função
revolucionou o tratamento das úlceras gástricas), neurotransmissor (SNC) e modular a liberação de
neurotransmissores. Mas o foco desta aula é o papel da histamina nos processos alérgicos e os principais
fármacos que tem função de controlar tais reações.
A professora fica falando sobre o histórico da descoberta da histamina e que os fármacos antihistamínicos são uns dos mais antigos. Resumindo: A histamina foi isolada, primeiramente, sendo extraída
de plantas e a partir disso os farmacologistas começaram a pesquisar sobre a sua função nos processos
vasodepressores e na contração de músculos lisos. Só depois conseguiram extrair a histamina do fígado e
pulmão humanos, mostrando que a histamina era sintetizada também no nosso organismo e não só
produzida na natureza. Tempos depois uma substância com propriedades muito semelhantes a da histamina
(que estava sendo pesquisada) foi identificada em reações alérgicas da pele e a partir daí começou a
pesquisa sobre o envolvimento da histamina nas reações alérgicas. A identificação dos receptores veio logo
depois.
- Síntese, armazenamento e metabolismo: a histamina tem uma distribuição ampla no nosso
organismo, principalmente nos mastócitos encontrados na pele, na mucosa oral, mucosa nasal, mucosa
brônquica, TGI ... que são na realidade sítios favoráveis à lesão. Mas a histamina também pode ser
encontrada nos basófilos do sangue, nas células da epiderme, células enterocromafins do estomago e nos
neurônios.
Para as reações alérgicas a maior importância são os mastócitos, onde ocorre maior síntese e liberação
de histamina.
A síntese de histamina é relativamente simples, começa a partir dos aminoácidos de histidina no
citosol da célula e pela ação da enzima histidina-descarboxilase já temos a formação da histamina. A
histamina uma vez sintetizada, fazendo uma analogia com a neurotransmissão adrenérgica e colinérgica, é
armazenada em grânulos e ficam ali contidas até que o estímulo chegue e essa histamina seja liberada.
A histamina, mesmo antes de ser armazenada, pode estar sujeita a metabolização por duas vias. Uma
via é pela enzima N-metiltransferase que converte histamina em metil-histamina, a qual sofre ação da
monoaminoxidase (MAO - que também degrada adrenalina e noradrenalina) sendo metabolizada em ácido
metilmidazolacético que é um metabólito inativo, e dessa forma a histamina é excretada. Outra via possível
se faz por outra enzima chamada diaminoxidase (DAO), transformando a histamina em ácido
imidazolacético, que também é excretado.
Uma vez sintetizada a histamina, quais os estímulos possíveis pra sua liberação?Existe uma
diversidade de estímulos que podem liberar a histamina por mecanismos diferentes, e isso vai determinar o
tipo de reação alérgica. Podemos classificar as reações em duas grandes classes: Anafiláticas (mediadas pela
imunoglobulina E, que são as reações de sensibilidade tipo I) e as reações anafilactóides (que não são
mediadas pela degranulação de mastócitos ou formação de anticorpos).
Que estímulos são esses que vão levar às reações anafiláticas? Venenos, toxinas liberadas por
escorpiões e cobras, pólen das plantas... podem liberar histamina pela reação antígeno-anticorpo.Alimentos
como frutos do mar, amendoim, laticínios e alguns fármacos (principalmente os da classe dos betalactâmicos como penicilina e sulfas) são estimuladores característicos da liberação de histamina.
OBS: A professora diferencia dois tipos de fármacos, mas só aponta no slide... como não tenho os
slides aqui, não sei do que se trata.
E as reações anafilactóides não mediadas por interação de mastócitos e anticorpos? São dois
mecanismos principalmente. Um é chamado de citotóxico, que é mediado geralmente por estímulos físicos e
mecânicos, ou seja, energia radiante, radiocontraste, energia térmica (Sol ou frio excessivo), lesão
traumática... têm a capacidade de produzir ruptura na membrana dos mastócitos, lesando os grânulos e dessa
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forma a histamina é liberada;dependendo do grau de lesão teremos além da liberação de histamina,
prostaglandinas e leucotrienos que também estão envolvidos na reação alérgica.Aí já temos outros
acometimentos, por exemplo, o leucotrieno D4 é bronconstrictor e tem envolvimento importante na asma.
A outra maneira é chamada de mecanismo químico que não é imunológico, é ativado por algum
fármaco (bloqueadores neuromusculares-tubocurarina, succinilcolina-, antibióticos-vancomicina-,
analgésicos opióides-morfina, codeína). Os fármacos podem interagir diretamente com os mastócitos e
promover a liberação de histamina.
A professora mostra um slide pra exemplificar a reação anafilática: Uma vez o paciente entrando em
contato, por exemplo, com a penicilina as suas características antigênicas serão reconhecidas pelo nosso
sistema imune e teremos produção de anticorpos, principalmente imunoglobulina E.A IgE vai se ancorar à
membrana do mastócito, e em uma posterior exposição a esse antígeno, teremos a formação do complexo
Ag-Ac e a liberação de histamina.Isso se faz porque há toda uma cascata de enzimas que são ativadas
iniciada pela ativação da tirosina quinase,levando em última análise ao aumento do cálcio intracelular e
liberação da histamina.
Já a tubocurarina ou a morfina não precisam sensibilizar mastócitos, é um mecanismo diferente, é um
mecanismo não muito bem conhecido chamado de químico, que tem a capacidade de ativar a enzima
tirosinaquinase de forma direta, através de um domínio extracelular, sem sensibilizar mastócitos.
Uma vez liberada a histamina, existe mecanismo de controle de retro alimentação negativo?Sim, o
receptor H2 na membrana do mastocito, quando ativado, inibe a própria liberação de histamina, sendo um
mecanismo de controle dessa liberação e da própria reação alérgica. Isso ocorre principalmente nos
mastócitos da pele.
Então existe essa diferença entre os mecanismos que vão liberar histamina. E normalmente os eventos
imunológicos são muito mais complicados, muito mais sérios, podendo evoluir (dependendo do grau de
sensibilização do individuo) a uma anafilaxia, choque anafilático.
Uma vez liberada a histamina dos mastócitos:
 Comprometimento de nariz _a rinorréia_ formação de edema, aquela sensação de obstrução que é
característica da rinite, rinite alérgica.
 Olhos: teremos a vermelhidão, a coceira, o prurido, o lacrimejamento.
 Vias aéreas: a histamina não vai estar agindo sozinha. Ela contribui com o broncoespasmo. Mas há
uma participação importante de prostaglandinas e leucotrieno 4.
 Ouvido: secreção, sensação de pressão e dor.
 Pele: dermatites de contato, atópicas, urticárias. Temos sinais clássicos de eritema, formação de
pápulas, prurido.
Como esses sintomas e sinais ocorrem? É mediado por qual tipo de receptor? Nós teríamos hoje 4
subtipos de receptores da histamina. Envolvidos na reação alérgica temos o receptor H1 e o H2 (que possui
uma participação bem menor), H3 e H4 são receptores ligados a ações em nível de SNC relacionado ao
reflexo entérico não muito bem elucidado ainda. Os H4 foram localizados em células de origem
hematopoiéticas e podem estar ligados a processo inflamatório. Então o que teremos é uma interação da
histamina agindo nos receptores para produzir todas essas ações sendo o principal deles os receptores H1 e
um pouco no H2. São receptores acoplados a proteína G de membrana. Sendo que o receptor H1 tem um
mecanismo de transdução um pouco diferente: ele ativa fosfolipase C, hidroliza fosfolipídios de membrana
e aumenta o cálcio intracelular. E é lógico que dependendo do tipo de tecido esse cálcio vai estar associado
a efeitos: no músculo liso vascular na função de vasodilatação, no endotélio, no TGI, nas terminações
nervosas sensitivas. E os receptores de H2? Principlamente na mucosa gástrica e no músculo cardíaco e
terminações nervosas de neurônios.
E como a interação da histamina com os receptores levariam a esse tipo de efeito?
Como que a interação com H1 promove vasodilatação? Um dos principais mecanismos é por esse
efeito. Esse receptor H1 está localizado principalmente a célula endotelial. Uma vez interagindo com esse
receptor como ela produz esse efeito? Através do óxido nítrico. O receptor H1 está acoplado a uma enzima
que vai estimular a liberação do cálcio intracelular que ativa a enzima formadora de óxido nítrico no
endotélio. Esse óxido nítrico é o mais importante fator relaxante derivado do endotélio. Esse óxido nítrico
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difunde-se para a célula muscular lisa promovendo o relaxamento. A célula muscular libera GMP cíclico
(óxido nítrico ativa adenilato ciclase) que possui uma série de funções. Dentre essas funções: ativa canal de
potássio, promevendo hiperpolarização e relaxamento. Ele pode pegar o cálcio do citosol e colocar no
reticulo sarcoplasmático, com isso ele tira cálcio e diminui as chances de vasoconstrição. E dessa que a
histamina produz vasodilatação. E a vasodilatação por sua vez é responsável pelo eritema primário,
sensação de rubor e calor e quando isso é mais intenso a gente tem uma queda de resistência vascular
periférica e uma queda de pressão arterial. É lógico que quando temos um quadro desse, que caracteriza
uma anafilaxia, além da histamina, outros mediadores estão produzindo óxido nítrico. O óxido nítrico é um
dos principais mediadores do inchaço anafilático. Além da histamina, existe a bradicinina e as
prostaglandinas vasodilatadoras que também produzem o óxido nítrico, e portanto, promovem o
relaxamento muscular.
Na reação leve/moderada, onde entram os anti-histamínicos, há por conta da vasodilatação, a formação
do eritema primário que dá a sensação de calor e rubor inicial.
A histamina pode agir no H2 do músculo liso vascular, não na célula endotelial. Lá, ele está acoplado
a geração de GMP cíclico que também leva ao relaxamento muscular. Então é a interação desses dois
receptores que promovem o relaxamento, sendo o mediado pelo receptor H2 menos importante que o
mediado por H1.
O grande, importante efeito que vai amplificar essa resposta: ação da histamina na vênula póscapilar que vai produzir aumento da permeabilidade celular.
Isso acontece pois ao contrário da célula endotelial arteriolar, a histamina promove contração das
células endoteliais das vênulaspós-capilares. O cálcio liberado nessas vênulas leva a contração, diferente do
que acontece nas arteríolas. Com isso temos a contração que vai permitir o extravazamento de proteínas e
fluidos que vão produzir a formação do edema. Na célula endotelial da arteríola ocorre um aumento do nível
de cálcio que vai formar NO pois ocorre ativação da enzima formadora dessa substancia. Na vênula póscapilar nós não temos adenil ciclase, o aumento do cálcio vai gerar a contração. É isso que vai permitir o
aumento de permeabilidade e formação de edema, sintomas mais desagradáveis que dão a sensação de
obstrução e a formação da pápula na pele. E pra completar essa resposta desagradável, a histamina age em
H1 e H2 nas terminações nervosas sensitivas em pele, região nasal e ocular levando a dor. Quando atinge as
terminações mais profunda da pele é que ocorre a dor. Já, quando a liberação é em terminações mais
superficiais há o prurido, coceira.
É isso que observamos então se injetarmos histamina: é a formação do eritema primário, por
vasodilatação; a formação de um halo maior que é justamente a ativação das terminações nervosas
sensitivas e formação do edema que é justamente a vasodilatação. Principalmente esses exemplos darão
maiores sintomas na reações mais leves.
Tem um efeito no coração das histaminas que é muito negligenciado pois não se observa nas reações
leves ou moderadas. Os receptores H2 tem menor afinidade pela histamina. Assim o que se observa é uma
contração da musculatura cardíaca observada mais no choque anafilático.
Ao contrário do que ocorre na musculatura vascular, quando partirmos para a musculatura lisa nãovascular (TGI, trato respiratório e aparelho reprodutor) o efeito da histamina é o da contração. Pois nesess
músculos lisos não temos síntese de oxido nítrico e assuim o aumento de cálcio intracelular leva a
contração. Assim, o efeito da histamina mediado pelo H1 é a broncoconstricção. Já o H2 medeia uma
broncodilatação. Assim, para se observar essa broncodilatação é necessário uma quantidade muito grande. A
histamina promove aumento de secreção, o que amplifica a hipóxia. Assim, além da broncoconstricção
temos a produção de secreção tanto brônquica como nasal. No TGI contração da musculatura lisa e aumento
de secreção e diarréia e temos a secreção de ácido (uma ação também muito importante da histamina). No
aparelho reprodutor temos uma reação de contração que pode ser importante numa paciente grávida
podendo levar a um aborto em caso de choque anafilático (participação das prostaglandinas constrictoras
também). E no SNC? O que sabemos é que a histamina em concentração um pouco maior na região dói
hipotálamo pode ter função de regulação de temperatura e tem uma atuação aumentando o estado de alerta
também (isso justifica a sedação quando utilizamos o anti-histamínico de 1ª geração). E modulação mediado
pelo H3? A gente ainda não conhece a importância fisiológica. Aparentemente a gente tem distribuição
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desses receptores em outros neurônios noradrenergicops e serotoninérgicos e exerce a função de inibir
liberação de outros mediadores, age como neuromodulador.
Conhecendo os efeitos dos receptores mediadores da ação da histamina a gente entende a ação dos
principais fármacos utilizados nas reações alérgicas. Nós teríamos como antagonistas fisiológicos quem?
Adrenalina. Pelo fato dela promover vosoconstricção, broncodilatação, ela é um dos principais antagonistas
fisiológicos e uma das principais indicações em um choque anafilático.
Porque alem de promover vasoconstricção retirando o paciente daquela profunda queda de pressão e
do quadro respiratório de broncoconstrição, uma vez que a adrenalina promove a broncodilatacao.
Quanto aos fármacos antagonistas dos receptores, temos a classificação de H1 e H2. Sendo neste
momento importante o antagonismo de H1. Esses fármacos são classificados em primeira geração e segunda
geração. A principal diferença entre eles está na farmacocinética, uma vez que os de primeira geração são
muito mais lipossolúveis, atravessando a barreira hemato-encefálica e promovendo efeitos no SNC, como a
sedação. Os fármacos de segunda geração só tem a capacidade de atravessar a barreira em concentrações
muito elevadas. Quanto aos fármacos de primeira geração, alem da sua ação que pode variar de moderada a
forte dependendo do fármaco, eles tem outros efeitos inespecificos que devido a ação em receptores H1,
chamado de efeitos anticolinergicos. Isso se deve principalmente por alguns desses fármacos terem uma
esrutura molecular semelhante a fármacos anticolinergicos ou antimuscarinicos. Por exemplo, alguns dos
fármacos anti-hstamínicos de primeira geração tem ação anticinetótica como a etopolamina (?) que é um
antimuscarínico. Alem disso, alguns deles tem atividade anestésica local também por ter uma estrutura
molecular a alguns fármacos como a procaína, podendo ser até mais potentes que a esta.
Vamos ver a diferença entre os principais fármacos de primeira e segunda geração com relação aos
principais efeitos inespecíficos. É importante destacar que anti-histaminicos de primeira geração como o
dramin, benadril, polaramine e fenergan tem efeitos importantíssimos sedativos. O efeito anti-cinetose do
benadril e o efeito anestésico local que é muito obsevado nesses fármacos como no benadril e fenergan que
em uso crônico vai levar a sensação de dormência. Então, os fármacos de primeira geração são antigos
porem utilizados até hoje principalmete no uso pediátrico, uma vez que os sintomas do prurido, edema e
obstrução são muito irritantes, a sedação se torna um uso terapêutico. Já os fármacos de segunda geração
não tem esse efeito sendo usados principalmente em adultos e exemplos deles são clarintin, alegra, zirtec e o
livostin.
Fármacos
Sedação
anti
cinetose
Ativ.
anest. local
1ª geração
Dimenidrinato
Difenidramina
Pirilamina
Hidroxizina
Ciclizina
Clorfeniramina
Prometazina
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+++
+
+++
+
++
+++
+++
+++
0
0
+++
0
+++
0
+++
0
0
0
0
++
2ª geração
Levocabastine
Cetirizina
Loratadina
Fexofenadina
Mizolastine
0
0
0
0
0
0
0
0
0
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0
0
0
0
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Então, o que é importante? São fármacos que agem principalmente por dois mecanismos. Os de
primeira geração tem efeito de antagonismo competitivo reversível ao interagir com os receptores H1, alem
de ter um bloqueio inespecifico por conta do seu efeito a nível de SNC que provavelmente ocorre divido a
suas ações anticolinergicas ou anestésicas locais porque alguns desses fármacos tem uma estrutura
molecular muito semelhante a fármacos colinérgicos ou anestésicos locais.
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Propriedades farmacológicas: deve ficar bem claro que existe um limite da utilização desses fármacos
devendo ser utilizados nas situações com sintomas mais brandos ou moderados. Vão ser utilizados em casos
de edema, eritema ou prurido, sendo os principais sintomas inibidos por este fármaco. Por exemplo, a
broncoconstricção é um sintoma muito menos responsivo a este fármaco, logo em um choque anafilático,
asma alérgica ou brônquica existe comprometimento, não devendo usar anti-histaminico para tratamento.
Em especial no choque anafilático, o anti-histaminico pode ser usado, mas apenas para reduzir o edema e o
prurido, se este estiver presente. Logo é utilizado com grande sucesso em dermatites. Reduzem a
vasodilatação e permeabilidade vascular diminuindo o edema e rubor, alem de inibirem a estimulação de
terminações sensitivas reduzindo a dor e o prurido. Atuam na prevenção da cinetose e emese pelo efeito
anti-colinérgico e tem ação anestésica em pele e mucosa.
Farmacocinética: São fármacos absorvidos muito rapidamente tendo o pico de concentração
plasmática em cerca de 1 - 2 horas. E a grande diferença aqui entre os fármacos de primeira e segunda
geração é que os de primeira geração tem uma duração de ação menor (4 – 6h) sendo necessária utilização
de 2 doses diárias ao contrario do de segunda geração que tem uma duração de ação maior (12 - 24h), sendo
necessária uma dose diária.
Usos terapêuticos: Amplamente utilizados em casos de rinorréia, edema, prurido e sintomas em geral
que acompanham sinusites, rinites alérgicas, dermatites de contato e urticárias. Também podem ser
utilizados na profilaxia da cinetose (enjôo, tontura) e emese (vômito), aqueles fármacos de primeira geração.
Também podem ser indicados como sedativos em casos de ansiedade e necessidade de sedação.
Efeitos Adversos: Sedação que até tem uma aplicação terapêutica, porem deve-se lembrar de evitar
utilizar esses medicamentos de primeira geração em adultos que trabalham, dirigem, que precisam estar
alertas durante o dia. Boca seca e ressecamento das vias aéreas superiores por conta da redução da secreção.
Náusea e vômito e reação alérgica (aplicação tópica) são efeitos estranhos e muito raros. E o efeito
teratogênico (azelastine, hidroxizina, fexofenadina) são raros também, mas faz com que devam ser evitados
em gestantes.
Interações medicamentosas:
 Álcool ou depressores do SNC + Anti-H1 de 1ª geração – efeito sedativo aditivo
 Eritromicina, cetoconazol + Anti-H1 de 1ª geração e loratadina (2ª geração) - aumento dos níveis
plasmáticos de Anti-H1
Alem disso, temos a grande função do receptor H2 que é a regulação da secreção do ácido gástrico,
que vai ser explicado na próxima aula.
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