Análise Estatística

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Clube de Revista
Terapia pós-natal com dexametasona e
volumes dos tecidos cerebrais nos recémnascidos de extremo baixo peso
Internato em Pediatria
Medicina/ESCS/SES/DF
www.paulomargotto.com.br
Caroline Imai
Cejana Hamú
Clarissa Duarte
Coordenação: Dr. Paulo R. Margotto
INTRODUÇÃO
• Deficiências neurossensoriais - 50% dos
sobreviventes extremamente prematuros ou de
extremo baixo peso (P<1000g).
• Complicações como displasia broncopulmonar
(DBP) são comumente associadas a estas
deficiências.
• A redução da DBP exige a terapia pós natal com
corticosteróide o que aumenta o risco de
ocorrência de deficiências neurossensoriais.
INTRODUÇÃO
• Investigações preliminares - lesões detectadas por
tecnologias MRI (ressonância magnética) quantitativas
avançadas (MRI volumétrico) - boa correlação com os
déficits neurocognitivos apresentados aos 1-2 anos de
vida.
• Estudo Murphy et al - caracterizar os efeitos do uso
prolongado de terapia com esteróides.
01-redução de 35% do volume de massa cinzenta
cerebral;
02-redução de 30% do volume total do cérebro;
(em 7 de 11 pacientes tratados com dexametasona).
INTRODUÇÃO
• Dificuldades em conduzir o estudo:
Resultado tendencioso
01- Amostra por conveniência;
02- Avaliação não cega;
03- Ajuste incompleto de fatores de
confusão (DBP e a época da realização
da MRI);
04- Normas que restringem o uso de
corticosteróide pós-natal.
INTRODUÇÃO
• Avaliação dos recém-nascidos (RN) de
extremo baixo peso:
01- Identificar se uso de dexametasona é
alto fator de risco para o desenvolvimento
de anormalidades cerebrais;
02- Se for, identificar a região vulnerável;
INTRODUÇÃO
• Hipóteses:
01- Terapia com dexametasona se
associaria com redução do tecido cortical
e do volume total do cérebro;
02- A redução total e regional do volume,
se presente, seria menor que a
previamente descrita por Murphy et al.
MÉTODOS
MÉTODOS
Critério de inclusão:
Todos os RN de extremo baixo peso internados na UTI
Neonatal do Memorial Hermann Children’s Hospital
entre 01 de junho de 2003 e 31 de dezembro de 2003
(n=53).
Critérios de exclusão:
Presença de artefatos e/ou baixa qualidade do MRI
(n=9);
Seqüência de corte coronal incompleta (n=3)
Anomalia congênita de sistema nervoso central (n=0).
MÉTODOS
• Estudo de coorte com amostra de 41 RN
de extremo baixo peso.
01- 11 (27%) terapia sistêmica com
dexametasona:
a) 8 por DBP;
b) 3 por edema de vias aéreas;
02- 30 não receberam tratamento.
MÉTODOS
• Antecedentes relevantes de período pré-natal,
perinatal e pós-natal foram devidamente
pesquisados por anamnese.
• Melhor estimativa obstétrica da idade
gestacional – data da última menstruação ou
USG do 1º trimestre de gestação.
• Estimativa pediátrica da idade gestacional foi
realizada em 5 RN por inconsistência dos dados
obstétricos.
MÉTODOS
• Displasia Broncopulmonar: foi considerada em
RN com idade gestacional pós-concepção de
36s+1d (+/- 1 semana) pela data da última
menstruação (DUM), sendo estes subdivididos
em 2 grupos:
1- RN recebendo ventilação com pressão
positiva ou >30% oxigênio suplementar;
2- RN recebendo </=30% de oxigênio
suplementar ou > 30% oxigênio suplementar
com saturação de O² > 96% que falhou (sat <
90%) ao ser submetido ao ar ambiente.
MÉTODOS
• Treinamento dos pesquisadores:
Treinamento extensivo - desenvolver uma
programação específica que identificasse e
definisse as anormalidades neuroanatômicas
para estruturas cerebrais menores
Objetivo:
01- Padronizar a qualidade das imagens;
02- Pré-testar um método manual e
semiautomatizado para avaliar as estruturas
pré-selecionadas.
MÉTODOS
• Anormalidades cerebrais consideradas no
estudo ultra-sonográfico:
01- Lesões ecodensas no parênquima;
02- Leucomalácia periventricular;
03- Cisto porencefálico;
04- Ventriculomegalia com ou sem
hemorragia periventricular.
MÉTODOS
• Análise do MRI:
Analyze 4.0.
Segmentação das estruturas – forma
manual e semiautomatizada.
MRI scan- exemplo de segmentação importado
para o programa Analyze
MRI scan- exemplo de segmentação manual
importado para o programa Analyze
MRI scan- exemplo de segmentação semiautomatizada
importado para o programa Analyze
MÉTODOS
• Diferença de volumes cerebrais entre grupo
tratado e não tratado:
Volume cerebral do tratado – não tratado
Média do volume cerebral do não tratado
100%
Média de diferença de volume entre os grupos
Intervalo de confiança= 95%= precisão da medida.
MÉTODOS
• Análise estatística:
o Dados
exigências do método estatístico
usado
o Covariáveis comparadas
o Teste de Fisher
o Teste t
o P< 0.05
o Volumes cerebrais ajustados p/ a idade pósconcepção
MÉTODOS
• Análise estatística:
o Técnicas de regressão linear
uso pósnatal de dexametasona X volumes cerebrais
o Covariáveis incluídas:
Idade gestacional
Peso ao nascer
Displasia broncopulmonar
Anormalidades cranianas ao ultra-som
Gênero
Uso pré- natal de esteróide
MÉTODOS
• Análise estatística:
o Não houve associação significativa c/ volume
cerebral
PN (peso de nascimento): discreta associação
(p=0.10)
IG (idade gestacional): p=0.66
Esteróide pré – natal: p=0.29
Diplasia broncopulmonar: p=0.55
Anormalidades ao ultra-som: p=0.58
RESULTADOS
RESULTADOS
Aspectos demográficos e clínicos de pacientes tratados e
não tratados com dexametasona:
VARIÁVEIS
TRATADOS
NÃO TRATADOS
Black, n(%)
5(46)
17(57)
Male, n(%)
5(46)
11(37)
Apgar 5min, n(%)
5(46)
11(37)
GA (weeks)
25.1 =ou - 1
26.2 = ou – 1.6
BW (g)
740 =ou - 118
808 = ou - 146
Prenatal steroids, n (%)
4(36)
20(67)
Abnormal cranial ultrasound
findings, n (%)
4(36)
3(10)
BPD, n(%)
10(91)
18(60)
RESULTADOS
• Todos os 11 tratados receberam
dexametasona oral ou injetável após 4
semanas de vida (dependência
ventilatória)
• Duração média: 6,8 dias (2 a 14)
• Dose média acumulada: 2,8mg/kg (1,2 a
5,9)
• 2 receberam prednisona
RESULTADOS
• MRI cerebral realizada após
3 sem nos tratados (41,7
sem X 38,7 sem)
RESULTADOS
Figura 2A: associação da dexametasona com volume cerebral (IPM)
RESULTADOS
• Figura 2B: associação entre o uso pós-natal
de esteróide e volumes cerebrais (IPM, PN e
DBP)
RESULTADOS
• Não houve relação significativa entre dose
de dexametasona e:
o Volume do tecido cortical (p=0,38)
o Volume cerebral total (p=0,25)
• Discreta associação da dose com < volume
cerebelar (p=0,0548)
• Associação significativa da dose c/ <
volume de subst. cinzenta subcortical
(p=0,01)
Discussão
Discussão
• 7 dias de uso de dexametasona, iniciado
após 4 sem. de vida está associado a
significante  do vol. tecidual cerebral em
crianças de extremo baixo peso
Discussão
•  Vol. Tecidual cerebral :10,2%
•  Vol. Tecidual cortical: 8,7%
•  Substância Cinzenta subcortical (19,9%) e 
Cerebelo (20,6%)
Estas alterações permaneceram significativas
mesmo após controlar a idade pós-concepção,
peso ao nascer e DBP.
Discussão
• O estudo de Murphy et al. mostrou >  do vol.
tecidual cerebral
• Ajuste incompleto das diferenças entre os
grupos: peso de nascimento
• Exposição a dose maior de dexametasona
(Murphy BP, Inder TE, Huppi PS, et al. Impaired cerebral cortical gray
matter growth after treatment with dexamethasone for neonatal
chronic lung disease. Pediatrics. 2001;107:217–221)
Discussão
• Foi testado a associação entre
anormalidades regionais e totais do
vol. cerebral com variáveis clínicas.
• Associação + forte: idade
gestacional baseada na DUM e MRI
• Peso de nascimento também tem
forte relação com vol. cerebral
Discussão
• IG > 29 sem. envolve rápido  do vol.
cerebral total
• Diferenças de idade de 1-2 sem.
poderia resultar em diferenças
importantes no vol. total e regional
Discussão
• As alterações observadas no vol. da
subst. cinzenta não foram observadas na
subst. branca sugerindo que a
dexametasona tem efeitos tóxicos sobre
os neurônios da subst. cinzenta
Discussão
• RN pré-termos estão expostos a
hipoxia, isquemia e a dexametasona
poderia afetar fatores protetores
contra estes insultos
Discussão
• Efeitos deletérios do corticoesteróide em
ratos neonatos:
-DNA, RNA e síntese proteica cerebral
-Alterações bioquímicas e estruturais
- tamanho e peso do cerebelo
Discussão
• Os autores reconhecem certas limitações
do estudo do vol. cerebral in vivo
• O uso de cortes cerebrais de 4 mm ao
invés de cortes finos tridimensionais pode
ter resultado em medidas menos seguras
de estruturas menores como corpo caloso
e hipocampo
Discussão
• A não quantificação da severidade da
DBP pode ter atrapalhado a avaliação e
controle das diferenças entre os grupos
• As implicações funcionais do déficit de
vol. cerebral poderiam ser melhor
estimadas com avaliações neurológicas
CONCLUSÃO
Conclusão
• O estudo:
-Reforça o conhecimento da toxicidade
da dexametasona no desenvolvimento
neuronal
-É mais uma evidência contra o uso
rotineiro da terapia
Referências do artigo:
• Marlow N, Wolke D, Bracewell MA, Samara M.
Neurologic and developmental disability at six years
of age after extremely preterm birth. N Engl J Med.
2005;352:9 –19
Vohr BR, Wright LL, Dusick AM, et al.
Neurodevelopmental and functional outcomes of
extremely low birth weight infants in the National Institute
of Child Health and Human Development Neonatal
Research Network, 1993–1994. Pediatrics. 2000;
• 105:1216 –1226
•
•
•
•
•
Schmidt B, Asztalos EV, Roberts RS, et al. Impact of
broncho- pulmonary dysplasia, brain injury, and severe
retinopathy on the outcome of extremely low-birthweight infants at 18 months: results from the trial of
indomethacin prophylaxis in preterms. JAMA.
2003;289:1124 –1129
Kennedy KA. Controversies in the use of postnatal
steroids.Semin Perinatol. 2001;25:397– 405
Yeh TF, Lin YJ, Lin HC, et al. Outcomes at school
age after postnatal dexamethasone therapy for lung
disease of prematurity. N Engl J Med. 2004;350:1304 –
1313
Barrington KJ. The adverse neurodevelopmental
effects of postnatal steroids in the preterm infant: a
systematic review of RCTs. BMC Pediatr. 2001;1:1
Doyle LW, Halliday HL, Ehrenkranz RA, Davis PG,
Sinclair JC. Impact of postnatal systemic
corticosteroids on mortality and cerebral palsy in
preterm infants: effect modification by risk for chronic
lung disease. Pediatrics. 2005;115:655– 661
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Jobe AH. Postnatal corticosteroids for preterm infants: do what we
say, not what we do. N Engl J Med. 2004;350:1349 –1351
Inder TE, Warfield SK, Wang H, Huppi PS, Volpe JJ. Abnormal
cerebral structure is present at term in premature infants.
Pediatrics. 2005;115:286 –294
Peterson BS, Anderson AW, Ehrenkranz R, et al. Regional
brain volumes and their later neurodevelopmental correlates in
term and preterm infants. Pediatrics. 2003;111:939 –948
Anderson PJ, Howard K, Bear M, et al. Relationship between
regional brain volumes at term equivalent and cognitive functioning
at 2 years in preterm children. Pediatr Res. 2004;55:
3294A
Murphy BP, Inder TE, Huppi PS, et al. Impaired cerebral cortical
gray matter growth after treatment with dexamethasone for neonatal
chronic lung disease. Pediatrics. 2001;107:217–221
American Academy of Pediatrics, Committee on Fetus and
Newborn. Postnatal corticosteroids to treat or prevent chronic lung
disease in preterm infants. Pediatrics. 2002;109:330 –338
Valkama AM, Paakko EL, Vainionpaa LK, Lanning FP, Ilkko EA,
Koivisto ME. Magnetic resonance imaging at term and
neuromotor outcome in preterm infants. Acta Paediatr. 2000;
89:348 –355
•
•
•
•
•
•
•
•
Rademaker KJ, Uiterwaal CS, Beek FJ, et al. Neonatal cranial ultrasound
versus MRI and neurodevelopmental outcome at school age in children
born preterm. Arch Dis Child Fetal Neo- natal Ed. 2005;90:F489 –F493
Ballard JL, Khoury JC, Wedig K, Wang L, Eilers-Walsman BL, Lipp R. New
Ballard Score, expanded to include extremely premature infants. J
Pediatr. 1991;119:417– 423
Walsh MC, Yao Q, Gettner P, Hale E, et al. National Institute of Child Health
and Human Development Neonatal Research Network: impact of a
physiologic definition on bronchopulmonary dysplasia rates. Pediatrics.
2004;114:1305–1311
Pinto-Martin JA, Riolo S, Cnaan A, Holzman C, Susser MW, Paneth N.
Cranial ultrasound prediction of disabling and non- disabling cerebral palsy
at age two in a low birth weight population. Pediatrics. 1995;95:249 –254
Papile LA, Burstein J, Burstein R, Koffler H. Incidence and evolution of
subependymal and intraventricular hemorrhage:a study of infants with
birth weights less than 1,500 gm.J Pediatr. 1978;92:529 –534
Lasky RE, Luck ML, Parikh NA, Laughlin NK. The effects of early lead
exposure on the brains of adult rhesus monkeys: a volumetric MRI study.
Toxicol Sci. 2005;85:963–975
Haines DE. Neuroanatomy: An Atlas of Structures, Sections and
Systems. 3rd ed. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 199
• University of Michigan. The navigable atlas of the human brain.
Available at: www.msu.edu/ brains/humanatlas. Accessed
January 6, 2005University of Washington, Structural Informatics
Group. The digital anatomist: interactive brain atlas. Available at:
www9. biostr.washington.edu/cgi-bin/DA/imageform. Accessed
January 6, 2005
• Huppi PS, Warfield S, Kikinis R, et al. Quantitative magnetic
resonance imaging of brain development in premature and
mature newborns. Ann Neurol. 1998;43:224 –235
• Rothman KJ, Greenland S. Modern Epidemiology. 2nd ed. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven, 1998:402
• Tsubota S, Adachi N, Chen J, Yorozuya Y, Nagaro Y, Arai T.
Dexamethasone changes brain monoamine metabolism and
aggravates ischemic neuronal damage in rats. Anesthesiology.
• 1999;90:515–523
• Peterson BS, Vohr B, Staib LH, et al. Regional brain volume
abnormalities and long-term cognitive outcome in preterm
infants. JAMA. 2000;284:1939 –1947
• Nosarti C, Al-Asady MH, Frangou S, Stewart AL, Rifkin L,
Murray RM. Adolescents who were born very preterm have
decreased brain volumes. Brain. 2002;125:1616 –1623
• Reiss AL, Kesler SR, Vohr B, et al. Sex differences in cerebral
volumes of 8-year-olds born preterm. J Pediatr. 2004;145:
• 242–249
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Lodygensky GA, Rademaker K, Zimine S, et al. Structural and
functional brain development after hydrocortisone treatment for neonatal
chronic lung disease. Pediatrics. 2005;116:1–7
Volpe JJ. Encephalopathy of prematurity includes neuronal
abnormalities. Pediatrics. 2005;116:221–225
Howard E. Reductions in size and total DNA of cerebrum and cerebellum in
adult mice after corticosterone treatment in infancy. Exp Neurol.
1968;22:191–208
Benesova O, Pavlik A. Brain glucocorticoid receptors and their role in
behavioural teratogenicity of synthetic glucocorticoids. Arch Toxicol Suppl.
1985;8:73–76
Limperopoulos C, Soul JS, Haidar H, et al. Impaired trophic
interactions between the cerebellum and the cerebrum among preterm
infants. Pediatrics. 2005;116:844 – 850
Shah DK, Anderson PJ, Carlin JB, et al. Reduction in cerebellar volumes in
preterm infants: relationship to white matter injury and neurodevelopment at
two years of age. Pediatr Res. 2006;
60:97–102
National Institutes of Health. ClinicalTrials.gov: a randomized trial of
hydrocortisone in very preterm infants at high risk for neurologic and
pulmonary impairments. Available at: www.
clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00167544. Accessed September
1, 2006
Consultem também:
• CORTICOSTERÓIDES PÓS-NATAIS
PARA A DISPLASIA
BRONCOPULMONAR: PARA ONDE
DEVEMOS IR A PARTIR DE AGORA
• Autor(es): Paulo R. Margotto
• DEXAMETASONA NA PREVENÇÃO DA
DISPLASIA BRONCOPULMONAR
Autor(es): Paulo R Margotto
• Tratamento da displasia
broncopulmonar
• Autor(es): Judy Aschner (EUA)
• Displasia broncopulmonar: novo
conceito
Autor(es): Alan H Jobe
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