Sítios Alvo

Sítios Alvo
Slide: Tanto as hormonas como os neurotransmissores são sintetizados pelas
células num conjunto de reacções químicas catalisadas pelas enzimas.
As
enzimas são proteínas com uma função de catálise. A sua actividade pode ser
modelada (aumentada ou diminuída).
Uma vez sintetizada a hormona é
expulsa para a corrente sanguínea enquanto o neurotransmissor é expulso para
a fenda sináptica. Na célula existem os receptores pós sinápticos aos quais se
vão ligar a hormona/neurotransmissor, levando a um determinado efeito. Uma
vez exercida a sua acção a hormona/neurotransmissor desliga-se do receptor
sendo “reabsorvidos “ pelo nervo pré-sináptico onde é metabolizado com a
ajuda de enzimas.
Sistema nervoso adrenergico
Os mensageiros químicos são a adrenalina e a noradrenalina.
A estimulação do sistema nervoso adrenergico provoca:
1- Aumento do ritmo cardíaco
2- Dilata os vasos sanguíneos dos músculos para que tenham quantidade
suficiente de sangue para a actividade física;
3- Diminui a actividade do trato gastrointestinal
4- Dilatação dos brônquios
5- Diminuição da saliva e mais viscosa
6- Aumenta a transpiração
7- Fígado: provoca o aumento da glicogenólise e por consequência aumenta a
glucose.
Os receptores adrenergicos encontram-se distribuídos por todo o corpo embora
alguns tecidos tenham mais de um tipo que de outro. (Ver quadro)
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Efeitos clínicos
Agonistas adrenergicos: são usados no tratamento da asma. A activação dos
b2-adrenoreceptores causa o relaxamento do músculo liso dos brônquios.
Antagonista adrenergicos: são usados no tratamento da angina de peito e
hipertensão. Fármacos que bloqueiam os -receptores dos vasos sanguíneos
causam o relaxamento dos vasos sanguíneos, diminuindo a pressão. Fármacos
que bloqueiam os receptores 1 do coração, diminui o número de batimentos
cardíacos e reduz a força de contracção.
Biossíntese das catecolaminas
Metabolismo das catecolaminas
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Relação estrutura reactividade
(1) Grupo álcool
O enantiómero (R) da noradrenalina é mais activo que o (S), o que indica que o
álcool secundário está envolvido em ligações de hidrogénio. Compostos sem
grupo hidroxil (ex: dopamina) têm uma interacção muito reduzida com o
receptor.
Contudo têm alguma actividade, indicando que o grupo álcool é
importante mas não essencial.
(2) Amina
A amina está protonada a pH fisiológico.
Facto que é importante.
A
substituição deste grupo por carbono resulta numa diminuição de actividade. O
número de substituintes da amina é importante.
Aminas primárias e
secundárias têm uma boa actividade adrenergica, enquanto sais de amina
terciária e quaternárias não.
(3) Substituintes do fenol
Compostos sem grupos capazes de formar ligações de hidrogénio não têm
afinidade para o adrenoreceptores. A substituição do grupo fenol na posição
meta, por outros capazes de formar ligações de H (-CH2OH, -NH2, -NHCO,R,
etc) não causam alteração da actividade.
(4) Substituição alquilica
A substituição da cadeia alquilica que liga o anel aromático à amina, leva à
diminuição da actividade. Provavelmente impede a molécula de adoptar a
conformação activa.
(5) Selectividade entre os  e -adrenergico
A adrenalina tem a mesma potência tanto para receptores a como para b,
enquanto a noradrenalina tem mais potência para os -adrenoreceptores do
que para os -adrenoreceptores. O significa que o substituinte N-alquilico tem
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um papel importante na selectividade. Sendo assim aumentar o substituinte Nalquilico resulta num aumento de potência para o receptor .
Ex: Isoprenalina que é um potente estimulante é tomado por inalação.
HO
HO
CH3
H
C CH2 N CH3
OH
Isoprenalina
Evolução do agonistas 2
A adrenalina dado que não é selectivo para os adrenoreceptores 2 não é
utilizado no tratamento da asma. Pode ser usado em situações de emergência,
como no caso do choque anafilático (paciente sensível a fármacos).
Como
anastésico local de modo a contrair os vasos sanguíneos.
A isoprenalina é o primeiro fármaco a ser usado no tratamento anti-asma,
contudo apesar de ser selectivo para os receptores , não distingue os seus
subtipos actuando nos receptores 1, localizados no coração. Surge a isoterina
já é selectiva para os receptores 2, contudo a sua actividade dura pouco
sendo inactivada pela COMT= catecol-O-metiltransferase. Várias tentivas foram
feitas de modo a ultrapassar o problema, para isso colocou-se vários grupos
substituintes na posição meta.
Surge o salbutamol. E posteriormente o
salmefamol: é mais activo que o salbutamol. Dura 6 horas a sua acção. Pode
ser administrado intravenosamente em caso de ataque de asma severos. O
salmeterol ainda é mais potente que o anterior e dura 12 horas a sua acção.
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