Processo Inflamatório

20/08/14'
Ciclo de Atualização em
Farmacologia
!  Processo Inflamatório é um componente significativo de
muitas doenças encontradas na clínica;
!  Os anti-inflamatórios extensamente empregados em todos
os ramos da medicina;
Farmacologia*da*Inflamação*
Dra. Andressa de Freitas Mendes Dionisio
[email protected]
(Departamento de Farmacologia Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto/ USP)
Principais Fármacos usados para Tratamento Inflamação
Agentes Causais Processo Inflamatório
!  Infecciosos " Bactérias, Vírus, Fungos, Parasitas;
!  Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) e Coxibes "
Inibem as cicloxigenases;
! Trauma (Contuso e Penetrante);
!  Anti-inflamatórios Esteroidais;
!  Agentes Físicos e Químicos: Lesões Térmicas (Queimaduras
ou Congelamento), Irradiação, Substâncias Irritantes;
!  Fármacos Modificadores da Doença (DMARDs);
!  Necrose Tecidual: Isquemia " Infarto do Miocardio;
!  Agentes biológicos
!  Corpos Estranhos (suturas, vidros, espinhos);
! Reação Auto-Imune
Objetivo Processo Inflamatório
Inflamação é uma resposta do Organismo a lesão
tecidual (Origem Física, Química, Mecânica,
Auto-Imune) ou ao Agente Infeccioso "
Objetivo: Remoção do Agente Causal
Histórico
A descrição das características Clínicas da Inflamação
! 
remonta das antigas Culturas egípcias e gregas " 3000 anos
A.C.;
! Lesão Cutânea avermelhada, quente, inchada e dolorida "
Comparada " Chamas;
Resposta Protetora
! 
Escritos cuneiformes da antiga mesopotâmia os termos
"Ummu" [em fogo, inflamado] e "Napahu" [soprar, aliviar área
inflamada];
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Histórico
Histórico
Primeira Documentação dos Sinais Cardinais da Inflamação
*
Palavra*“Inflamação”*"*do*La6m*inflamma&o,)atear)fogo)
Rubor et tumor cum calore et dolore
Cornelius Celsius,
Antiga Roma, Sec. I DC
Documentação Redescoberta, 1443, pelo Papa Nicolas V
Histórico
Histórico
John Hunter, um cirurgião escocês, afirmou em 1794 que a
!  Meio Século após, Rudolf Virchow "
inflamação não deveria ser encarada como uma doença, mas sim como
Acreditava Firmemente no Microscópio;
! 
uma reação inespecífica e benéfica do organismo às agressões;
!  Habitual estudo do pus sob o microscópio
!  Poucos Cientistas " Microscópio: tinha a reputação de ser mais um
" Pus continha “Corpúsculos Pus”;
brinquedo do que uma ferramenta para a ciência;
Pai Patologia Moderna
Cellular Pathology 1858
!  As imagens visualizadas eram consideradas difíceis de distinguir de
! 
artefatos e por isso eram vistas com restrições.
microscópica: Similaridade com Leucócitos
Desenho a mão da observação
Sangue;
!  Não definiu se leucócito: Sangue "
Pus ou Pus " Sangue
Histórico
Quatro)Sinais)Cardinais)Inflamação)descritos)por)Cornelius,)Sec)I)
A.D.,))poderiam)ser)explicados)em)termos)cien&ficos.)
!  “Pupilo” do Virchow: Utilizava membranas vivas
Transparentes (Língua Sapo) estudar no microscópio
JULIUS)COHNHEIN:*Estudando*língua*sapo*"*Observou*
sequência*eventos*que)deu)a)inflamação)um)novo)significado.)
Descreveu:) )Arteríolas)do)tecido)lesionado)tornaramLse)
amplas,) o) fluxo) sanguíneo) inicialmente) aumentou,) e)
então) reduziuLse,) e) eventualmente) os) leucócitos)
emigraram) do) vaso) para) o) tecido) enquanto) o) plasma))
extravasou.)
)))))JULIUS)COHNHEIN,)
)1867'
Calor)e)Rubor:)Aumento)do)fluxo)sanguíneo;)
Edema:)Exudação)de)fluídos)e)proteínas)plasmá&cas)
Dor:)Compressão)Tecidos)
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Sinais*Cardinais*da*Inflamação*
Histórico
Perda da Função do Local Inflamado
Virchow, 1871
Transitória*ou*man6da*e*defini6va.**
*
Virchow, 1871
Inflamação*das*cordas*vocais*"*Afonia*"*mas,*passado*uns*dias,*a*pessoa*recupera*a*voz;**
*
Inflamação*de*uma*ar6culação*(Artrite*Reumatoide)*pode*levar*à*perda*defini6va*da*
função*dessa*ar6culação.**
*
Cohem:)Leucócitos)emigravam,)mas)não)sabia)exatamente)
qual)era)a)função)destas)células.))
Zoologista*Russo*"*Mudado*para*Sicília,*para*
escapar*dos*tulmutos*que*ocorriam*em*sua*nação*
natal;*
*
*
*Desempregado,*e*o*mar*era*uma*fonte*generosa*
para*o*estudo*em*microscópio;*
*
*
1880,*ele*descobriu*e*nomeu*a*fagocitose,*
estudando*o*des6no*de*parYculas*carmim*
introduzidos*na*mesoderme*dos*invertebrados*
transparentes)
Qual*a*Função*da*Migração*dos*Leucócitos*no*
Processo*Inflamatório*
?
Ilya*Metcnikoff*'
Observando*células*de*uma*larva*de*estrela[do[mar*"*
Metchnikoff*percebeu*que*Fagocitose*poderia*ser*um*
mecanismo*protetor*do*organismo;*
*
*
*
Para*testar*tal*idéia:*Espetou*acúleo*Roseira*na*larva*de*
estrela[do[mar*"*No*dia*seguinte*encontrou*o*acúleo*
cercado*de*células*amebóides*"*Indicava*resposta*aquele*
esYmulo*estranho;*
Zoologista:*mas*quando*teve*contato*com*os*achados*de*Cohnheims*na*
inflamação*e*diapedese*ele*rapidamente*fez*um*link:**
Propósito*da*inflamação*era*entregar*os*fagócitos*ao*sí6o*de*injúria.**
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The*Nobel*Prize*in*Physiology*or*Medicine*1908'
Processo Inflamatório Agudo
Ativação Resposta Inata ocorre imediatamente após lesão
ou infecção " Inespecífica e Rápida " Abrange elementos
vasculares e celulares
Organismo exposto a milhões de Microorganismos " Muitos
Patogênicos " Organismos Hígidos Doenças Infecciosas
Raramente Ocorrem " Eficientemente controlados pelos
mecanismos de defesa do sistema imune inato - 1ª Linha de
Defesa;
Ilya*Ilyich*Mechnikov'
Barreiras Corporais
RESPOSTA INFLAMATÓRIA AGUDA
Conter o agente agressor
Como as Células Reconhecem a
Presença dos Microorganismos e
Inflamação é Desencadeada???
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Reconhecimento Microorganismo ocorre " PAMPS:
Padrões Moleculares Associados a Patógenos –
Estruturas constitutivamente expressas na superfície
Imunidade Inata:
PAMPs " Reconhecidos Receptores Reconhecimento de Padrões: TLRs
Resposta Inflamatória Aguda– Fase Vascular
Processo Inflamatório Inicia-se com Reconhecimento do Agente Agressor
TLR
VASODILATAÇÃO: Rubor e Calor
Citocinas,
Quimiocinas
" Prostaglandinas
Prostaglandinas: Produzidas Início Processo Inflamatório "
Vasodilatação (# Fluxo Sanguíneo) " Permite influxo de
Mediadores Inflamatórios e Potencializa os efeitos
vasculares Histamina e Bradicinina
Modificado de Jose C. Alves-Filho, Andressa de Freitas, SHOCK, Vol. 30, Supplement 1, pp. 3Y9, 2008
Resposta Inflamatória Aguda– Fase Vascular
Bradicininina, Histamina, Serotonina: Promovem Vasodilatação (dilata
arteríolas) e Aumento Permeabilidade Vascular (Contrai Células
Endoteliais)
Rompimento*Físico**
Membrana*Mastócitos*
# Permeabilidade Capilares e
Vênulas Pós-Capilares
Histamina,*Serotonina:*Promovem*Vasodilatação*($*Fluxo*Sanguíneo)*"*Primeiro*
Passo*Resposta*Inflamatória*–*Efeito*Imediato*'
Saída Plasma dos Vasos Acompanhado de Proteínas
(Exsudado) " EDEMA;
Edema:*Contribui*com*Dor*"*#*Pressão*nos*Tecidos*
Modificado de Jose C. Alves-Filho, Andressa de Freitas, SHOCK, Vol. 30, Supplement 1, pp. 3Y9, 2008
Resposta Inflamatória Aguda – Fase Vascular
!  Saída Plasma e Proteínas do Vaso: % Fluxo Sanguíneo "
Estase Circulatória;
!  Permite que os Neutrófilos sofram processo de marginação
Vaso Sanguíneo para que inicie a fase Celular da Resposta
Resposta Inflamatória Aguda– Fase Celular
Inflamatória;
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Rolamento " Mediado Selectinas
Rolamento
1° Passo Recrutamento de Neutrófilos
Ligante*Selec6nas*endoteliais*
!  Rolamento Mediado Ligações Reversívies " Ligações
Baixa Afinidade (Embora Específicas) " Favorece Redução
Velocidade Neutrófilo Vaso Sanguíneo " Prepara Neutrófilo
para Adesão
Não é Constitutiva " Mediadores Inflamatórios Induzem Expressão
Cons6tu6vamente*no*interior*Células*endoteliais*"*PAF,*LTB4,*TNF[α*e*
IL[1*β*"*Redistribuição*P[selec6na*na*superlcie*celular*em*poucos*
minutos.*
Adesão Neutrófilos
Adesão
Ausência Inflamação
!  Afinidade aumentada das moléculas de integrinas nos leucócitos
ativados, combinada a uma maior expressão das moléculas de
imunoglobulina " Resulta em uma firme adesão entre estes, com
consequente interrupção do rolamento leucocitário.
%  Expressão*Cons6tu6va*Endotélio*não*a6vado*
"*Quimiocinas*e*Citocinas:*$*Expressão*
Resposta Inflamatória Aguda– Fase Celular
Mediadores Envolvidos – Fase Vascular
Prostaglandinas*–*Inflamação,*Dor*e*Febre*
VASODILATAÇÃO'
Óxido*Nítrico*
Histamina,*Serotonina,*Bradicinina*
Histamina,*Serotonina*
AUMENTO*DA*
PERMEABILIDADE*
VASCULAR*
Espécies reativas de oxigênio, mieloperoxidase,
Defensina, lisozimas, elastases, catepsinas,
Hidrolases ácidas, colagenases e lactoferrinas
Bradicinina*
Componentes*do*
Complemento*
Leucotrienos*C4,*D4,*E4*
PAF*
Evita lesão Tecidual,
Anti-inflamatória e
fatores crescimento"
Retorno da Homeostase
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Mediadores Envolvidos – Fase Celular
MICROSCOPIA*INTRAVITAL*
C3a,*C5a*
ATIVAÇÃO*CELULAR*
(Endotélio/*Neutrófilos)*
QUIMIOTAXIA*
Leukotrieno*B4*
Produtos*Bacterianos*
Citocinas*(IL[8)*
Quimiocinas*
PAF*
Anestesiado*
Resposta Inflamatória
4 horas após administração
Estímulo Inflamatório
Controle
A mobilização adequada e em tempo hábil dos
leucócitos da microcirculação para o sítio
inflamatório é uma estratégia fundamental de
defesa do organismo contra as infecções.
Andressa de Freitas e Daniela Dal- Secco.
Laboratório de Inflamação e Dor do Departamento de Farmacologia – FMRP-USP
Modelo experimental de Sepse
Polimicrobiana
IL-17 Receptor Signaling Is Required to
Control Polymicrobial Sepsis
This information is current as
of August 4, 2014.
Andressa Freitas, José C. Alves-Filho, Tatiana Victoni,
Thomas Secher, Henrique P. Lemos, Fabiane Sônego,
Fernando Q. Cunha and Bernhard Ryffel
J Immunol 2009; 182:7846-7854; ;
doi: 10.4049/jimmunol.0803039
http://www.jimmunol.org/content/182/12/7846
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References
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7'
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The American Association of Immunologists, Inc.,
9650 Rockville Pike, Bethesda, MD 20814-3994.
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Immunologists, Inc. All rights reserved.
Print ISSN: 0022-1767 Online ISSN: 1550-6606.
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Animais deficientes do receptor da citocina
IL-17 são mais susceptíveis à infecção
Animais deficientes do receptor da citocina
IL-17 são mais susceptíveis à infecção
Freitas et al., 2009
Freitas et al., 2009
Resposta Inflamatória
Resumindo
Mecânico*
No*entanto,*na*ausência*foco*infeccioso,*a*presença*do*processo*
inflamatório*contribui*para*o*estabelecimento*de*lesão*6ssular*e*
subsequente*disfunção*de*órgãos*(Quinto*Sinal*Cardinal*da*
Inflamação)**
Físico*
Químico*
ESTÍMULO*
Mecanismos* Biológico*
Inatos*
A6vação*de*
Células*Residentes*
Mediadores*Inflamatórios*
Resposta*Vascular*
Resposta*Celular*
INFLAMAÇÃO*AGUDA*
Resposta*Imune*Adapta6va*
Fases Indutora e Efetora da Ativação Linfocitária
!  Segundo componente da resposta inflamatória;
!  Específica e Adquirida " Potencializa a Resposta Inata e é
altamente específica para o agente invasor;
!  Principais Células Envolvidas: Linfócitos;
Fagocitam'
MHCI* Naives'
Processam'
Apresentam'' MHCII*
Frag'Proteícos''
Naives'
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20/08/14'
Apresentação*Ag*"*A6vação*Células*T*
IL[2*
Diferenciação*
Proliferação**
IL[2*
A6vada*
Receptor*IL[2*
TNF[α,*IL[2,*IFN[γ#
C.*Precursora*Nova*
*Diferenciação*
Formação*
A6vação*
IL[2*
Proliferação*
TNF[a,*IL[1,**
$Fagocitose, Degradação
Esclerose*Múl6pla,*
Artrite*Reumatoide,*
Rejeição*Transplantes*
TGF[β,*IL[6,*
IL[21*
Diferenciação*
Proliferação**
TGF[β*e*IL[10*
Limitam e Inibem desenvolvimento resposta Imune " Previnem auto-imunidade,
% Resposta Inflamatória, $ riscos infecções
IL[17,*IL[22#
Resposta*a*Infecções*
IL[17:*Recrutamento*NΦ*
IL[4*
TGF[β*e*IL[10*
Esclerose*Múl6pla,*
Artrite*Reumatoide*
IL[4,*IL[5,*Il[10,*IL[13,*TGF[β#
IL[4*
Citocinas*Th2*
Citocinas*IL[4,*IL[5*
A6vação
Diferenciação*e*A6vação*
Ab*
Plasmócitos
Eosinófilos*
Asma,*Alergia*
9'
20/08/14'
Resumindo*
MHCI* Naives'
Apresentação*Ag**"*A6vação*Células*T*
IL[2*
A6vada*
Receptor*IL[2*
!  Resposta Inflamatória Aguda: Agente Infeccioso,
Trauma, Agentes Físicos e Químicos, Necrose Tecidual,
Corpos Estranhos, Reação Auto-imune " Remoção agente
causal;
!  Ativação Resposta Imune Inata;
!  Fase Vascular: Vasodilatação e $ Permeabilidade e Fase
Celular: Recrutamento Neutrófilos;
Células*T*Citotóxicas*"*Destruir*Células*Infectadas*por*Vírus*
!  Sinais Cardinais: Calor, Rubor, Edema, Dor e Perda
Função;
Resumindo*
Referências Bibliográficas
! Segundo componente da resposta inflamatória (Resposta
Adaptativa);
7ªed. 2011'
! Específica e Adquirida " Potencializa a Resposta Inata e
é altamente específica para o agente invasor;
!  Principais Células Envolvidas: Linfócitos;
8ªedição'
Golan
2ªed. 2009'
H. Richard Adams
12ªed. 2012'
!  Importante Papel Doenças: Artrite Reumatoide,
Esclerose Múltipla, Rejeição a Transplantes.
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