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INCORPORAÇÃO DO ANTIMONIATO DE MEGLUMINA EM NANOPARTÍCULAS
DE SÍLICA MESOPOROSA VISANDO A LIBERAÇÃO CONTROLADA DO
FÁRMACO
T. F. M. Cardoso*; S. P. Pereira; B. M. Dantas; R. M. Silveira; M. A. U. Martines
Centro de Ciências Exatas e da Terra (CCET), Universidade Federal de Mato
Grosso do Sul (UFMS), Campo Grande-MS, Brasil
*Email: [email protected], Endereço: Cidade Universitária, s/n Caixa postal: 549
CEP: 79.070-900 Campo Grande-MS, Brasil
RESUMO
A instauração de uma terapia racional consiste em adequar a administração do
medicamento às necessidades do paciente. O antimoniato de meglumina (ANM) é o
fármaco usado no tratamento da leishmaniose. As sílicas mesoporosas apresentam
diferentes dimensões com uma rede desordenada de ligações siloxano e silanóis
livres podendo reagir com outras espécies químicas. O objetivo deste foi avaliar a
liberação do ANM quando incorporado na sílica mesoporosa. As nanopartículas
foram obtidas seguindo os procedimentos de Mesa et. al. (2005). A caracterização
das partículas foi realizada por: espalhamento de raios X a baixo ângulo (SAXS),
medidas de superfície específica e de porosidade pelo método do BET e
microscopia eletrônica de varredura (SEM). Os resultados obtidos na caracterização
demonstram a estruturação adequada das nanopartículas do tipo SBA-16 no tempo
de síntese de cinco dias em comparação aos experimentos realizados com um e
três dias. Os experimentos de incorporação do ANM ainda serão realizados.
Palavras-chave: sílica mesoporosa, liberação in vitro, leishmaniose, nanomateriais
INTRODUÇÃO
A leishmaniose é uma doença zoonótica distribuída amplamente no mundo,
que afeta o homem e os animais apresentando alta morbidade e mortalidade (1). É a
segunda doença parasitaria que mais causa mortes no mundo depois da malária(2).
O Brasil corresponde a 90 % dos casos de leishmaniose da América Latina (3).
Entre os anos de 2006 e 2008 a doença foi registrada em mais de 1.200 municípios
em 21 estados do país(4).
Segundo a Organização Mundial de Saúde, o tratamento deve ser realizado
inicialmente com antimoniais pentavalentes. O mais empregado é o antimoniato de
meglumina
(Glucantime®)(3).
Os
principais
problemas
encontrados
nos
medicamentos empregados para o tratamento da leishmaniose são: a elevada
toxicidade, os inúmeros efeitos colaterais e o alto custo (1,
5).
O antimoniato de
meglumina é um composto obtido sinteticamente a partir do ácido antimônico e da
N-metil-glucamina(5).
De acordo com o Sistema de Classificação Biofarmacêutico (SCB) do FDA,
este se enquadra na categoria III entre os fármacos com alta solubilidade em água,
mas baixa permeabilidade entre as membranas(6).
Um objetivo constante na concepção de novas formas farmacêuticas é o de
aperfeiçoar a posologia de modo a alcançar prolongamento do efeito terapêutico do
fármaco(7).
Um sistema de liberação prolongada permite redução da freqüência de
dosificação de pelo menos duas vezes um intervalo de dose(8). A vantagem clínica é
obtida em função da redução do número de administrações do medicamento, o que
facilita a adequação à rotina diária do paciente e melhora a aderência ao
tratamento(9). O uso de formas de liberação prolongada influencia na razão custobenefício do tratamento. Estas preparações permitem ou minimizam o aparecimento
de concentrações plasmáticas sub ou supraterapêuticas, resultando em diminuição
dos efeitos adversos ocasionados por oscilações nas concentrações plasmáticas (10).
Uma estratégia interessante para a modulação da liberação de fármacos é a
incorporação destes em nanopartículas de sílica mesoporosa.
Em 1992, pesquisadores da Mobil Research and Development Corporation
descobriram um mecanismo de obtenção de materiais cristalinos mesoporosos que
rapidamente despertou o interesse de vários cientistas. As aplicações tecnológicas
dos materiais foram desde catálise a separação de reagentes químicos (11, 12).
O mecanismo de obtenção destes materiais auto-organizados requer o
emprego de agentes direcionadores da estrutura (surfactantes) que atuam na
moldelagem. Os surfactantes apresentam diferentes características químicas (região
hidrofílica e outra hidrofóbica) que irão organizarem-se em micelas quando em
solução. Fatores como o Equilíbio Hidrófilo-Lipófilo (EHL), pH, temperatura e carga
da molécula, fazem com que as micelas tenham formas diferenciadas(13, 14). Com a
formação das micelas são adicionados reagentes que promovem a hidrólise e a
condensação
de
precursores
inorgânicos,
produzindo
assim
a
sílica
mesoestruturada. A extração do molde ocorre por tratamento térmico (calcinação)
resultando na sílica mesoporosa(14).
Deste modo o objetivo desta pesquisa é sintetizar nanopartículas de sílica
mesoporosa e incorporar o antimoniato de meglumina visando a liberação
controlada do fármaco.
MATERIAIS E MÉTODOS
A síntese da sílica ocorreu com a mistura de Pluronic F127 (0,005 mol) e
CTMABr (0,020 mol) em 495 mL de água purificada mantendo-se sob agitação
suave a temperatura ambiente. Ajustou-se a acidez com ácido clorídrico 0,4 mol/L e
manteve-se agitação constante por 5 minutos a temperatura ambiente. Em seguida
1 mol de TEOS foi adicionado. Esta foi mantida por cinco dias sob agitação em
banho-maria
com
temperatura
em 90 ºC. Frações foram
retiradas para
caracterização em 1, 3 e 5 dias. Após retirada alíquota foi realizada a filtração e
secagem em estufa a 60 ºC. O material foi calcinado a 500 ºC por três horas (15). Os
materiais mesoporosos foram caracterizados por espalhamento de raios X a baixo
ângulo (SAXS), microscopia eletrônica de varredura (SEM) e adsorção de nitrogênio
a 77 K (BET).
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Difração de Raios-X a baixo ângulo (SAXS)
Na Figura 1 (A) observam-se os espectros de SAXS das amostras de sílica em
diferentes tempos de síntese. Tais espectros demonstram a existência de transição
de mesofase. Já no espectro (B) referente a amostra de sílica mantida em banhomaria por cinco dias observam-se os picos característicos da estrutura mesoporosa.
Para o cálculo do d-space aplicou-se a fórmula d = 2π/q. Os valores podem ser
observados na Tabela 1.
Fig 1. Espectros de SAXS: A – comparativo entre as sílicas obtidas nos diferentes
tempos e B - sílica sintetizada em 5 dias.
Tab. 1. Valores de d-space obtidos para as amostras de sílica mesoporosa.
Tempo de
síntese
(dias)
1
3
5
d110/dhkl
d1 (110) nm
d2(200) nm
d3(211) nm
d4(220) nm
Estrutura
10,57
10,47
10,83
1
7,50
7,73
√2
6,23
√3
4,86
√4
Im3m
Como observado somente para a amostra de sílica mantida no banho-maria
por cinco dias foi possível encontrar as correlações dos Índices de Miller e a
estrutura Im3m (cúbica) característica da sílica mesoporosa do tipo SBA-16.
Adsorção de nitrogênio 77K
A Tabela 2 apresenta os valores obtidos pela técnica de adsorção de
nitrogênio.
Tab. 2. Dados obtidos na técnica de adsorção de nitrogênio 77K nas diferentes
amostras de sílica.
Síntese
(dias)
SBET (m2/g)
DP (nm)
Volume a0 (nm)
d110 (nm)
poro
(cm3/g)
1
882
3,09
0,7648
14,94
10,57
3
854
2,71
0,4803
14,80
10,47
5
1033
3,09
0,8924
15,31
10,83
ao (nm) = parâmetro da cela unitária e twb (nm) espessura da parede
tw (nm)
9,85
10,11
10,17
A sílica mesoporosa obtida após cinco dias de experimento apresenta maior
área superficial comparada as outras amostras. O diâmetro de poro para esta sílica
foi de 3,09 nm e volume de poro de 0,8924 cm 3/g. Nesta a espessura da parede
encontrada foi de 10,17 nm. Tais resultados demonstram que a partícula apresenta
uma estrutura porosa. Para a aplicação desejada nesta pesquisa, a presença de
inúmeros poros na partícula pode representar a maior adsorção de moléculas do
antimoniato de meglumina, favorecendo a liberação modificada do fármaco.
Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV)
Na Figura 2 são observadas as imagens obtidas na técnica de MEV. Na
magnificação de 5000x demonstra-se que as partículas foram sendo formadas de
acordo com o tempo de permanência da sílica no banho-maria. Pode-se ainda
observar
que
na
última
imagem
(C)
é
possível
observar
a
estrutura
rombododecaédrica em algumas partículas.
Fig. 2. Microscopia eletrônica de varredura das amostras de sílica obtidas em
diferentes tempos de síntese. (A) – 1 dia, (B) – 3 dias e (C) – 5 dias.
CONCLUSÕES
Os resultados obtidos na caracterização demonstram a estruturação adequada
das nanopartículas do tipo SBA-16 no tempo de síntese de cinco dias em
comparação aos experimentos realizados com um e três dias. Os experimentos de
incorporação do antimoniato de meglumina ainda serão realizados.
AGRADECIMENTOS
Os pesquisadores agradecem a CAPES pelas bolsas dos pós-graduandos e ao
CNPq e a FUNDECT/MS pelos recursos financeiros.
REFERÊNCIAS
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VIEIRA, R. T.; NASCIMENTO, S. B.; BERNARDINO, A.; BOURGUIGNON, S. C.;
CORTE- REAL, S.; PINHO, R. T.; RODRIGUES, C. R.; CASTRO, H. C.
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(2) DATE, A. A.; JOSHI, M. D.; PATRAVALE, V. B. Parasitic diseases: Liposomes
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Cadernos de Saúde Pública, Rio de Janeiro, RJ, v. 24, n. 4, 2010.
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(9) SAKS, S. R.; GARDNER, L. B. The pharmacoeconomic value of controlledrelease dosage forms. Journal of Controlled Release, Indiana, USA, v. 48, p. 237242, 1997.
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(11) CIESLA, U.; SCHUTH, F. Ordered mesoporous materials. Microporous and
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(14) MARTINES, M. A. U,; YEONG, E.; LARBOT, A.; PROUZET, E. Temperature
dependence in the synthesis of hexagonal MSU-X type mesoporous silica
synthesized with Pluronic P123 block copolymer. Microporous and Mesoporous
Materials, Oslo, Norway, v. 74, p. 213-220, 2004.
(15) Mesa, M.; Sierra, L.; Patarin, J.; Guth, Jean-Louis. Solid State Sciences,
Strasbourg, France, v. 7, p. 990-997, 2005.
TITLE
INCORPORATION OF MEGLUMINE ANTIMONIATE IN NANOPARTICLES OF
MESOPOROUS SILICA AIMING THE CONTROLLED RELEASE OF DRUG
ABSTRACT
The establishment of a rational therapy is to tailor the drug to the patient's needs.
The meglumine antimoniate (MA) is a drug used in the treatment of leishmaniasis.
The mesoporous silica has different dimensions with a disordered network of
siloxane bonds and silanol-free which can react with other chemical species. The aim
of this was to evaluate the release of MA when incorporated in mesoporous silica.
Nanoparticles were obtained by following the procedures Mesa et. al. (2005). The
characterization of the particles was performed: small angle X-ray scattering (SAXS),
measurements of surface area and porosity by BET method and scanning electron
microscopy (SEM). The results obtained in the characterization demonstrating the
appropriate structuring of nanoparticles SBA-16 type in the synthesis time of five
days compared with experiments performed with one and three days. The
experiments of incorporation of MA will still be performed.
Key-words: mesoporous silica, in vitro release, leishmaniasis, nanomaterials