AINES - UFJF
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04/06/2013 Prostaglandinas Analgésicos Anti--inflamatórios Anti AINES Antiinflamatórios Esteroidais Prof. Herval de Lacerda Bonfante Departamento de Farmacologia Anti--inflamatórios Não Esteroidais Anti (AINES) Anti-inflamatórios Analgésicos Analgésicos – AntiAnti-inflamatórios Não Esteroidais - AINES Histórico Aspirina (AAS) – 1899 Indometacina – 1964 Ibuprofeno - 1969 Antipiréticos 1971 – descoberta do mecanismo de ação do AAS Diclofenaco - 1974 1 04/06/2013 AINES - Histórico Década de 90 – COX1 e COX2 AINES e Prostaglandinas Prostaglandinas Fisiológico – gastrointestinal e renal 1999 e 2000 – Surgimento (EUA e Brasil) dos AINES seletivos para COX2 2004 – Retirada do mercado rofecoxib (COX2 seletivo) Prostaglandinas – Efeitos Fisiológicos Fisiologia Gastro – intestinal Aumento da produção de muco Redução da produção de ácido clorídrico Vasodilatação da mucosa Patológico Febre Dor Inflamação Prostaglandinas – Efeitos Fisiológicos Fisiologia Renal Aumento do fluxo sanguíneo Aumento da eliminação de sódio 2 04/06/2013 Fosfolipídeos Fosfolipase Ácido Araquidônico Cicloxigenase Prostaglandinas – Efeitos Patológicos PGG2 PGH2 Prostaglandina Sintase PGE2 PGF2α α PGD2 Prostaglandinas – Efeitos Patológicos Dor Prostaglandinas – Efeitos Patológicos Dor Inflamação Aumento da sensibilização Febre Aumento da percepção de dor de nociceptores 3 04/06/2013 Prostaglandinas – Efeitos Patológicos Inflamação Normal Inflamação vênula arteríola PGE2 e PGI2 Aumento de fluxo sanguineo Inflamado Aumento da permeabilidade vascular Aumento da infiltração leucocitária Vênula dilatada Arteríola dilatada ↑ Fluxo sanguíneo Prostaglandinas – Efeitos Patológicos Febre Fosfolipídeos Fosfolipase Ácido Araquidônico Cicloxigenase Controle hipotalâmico : produção x perda de calor PGG2 Aspirina AINES PGH2 Infecção, dano tecidual, inflamação, neoplasia maligna Aumento de citocinas: IL-1β, IL-6 e TNFα Prostaglandina Sintase Indução de COX 2 Liberação de PGE 2 PGE2 PGF2α α PGD2 4 04/06/2013 Fosfolipídeos Fosfolipase Ácido Araquidônico Cicloxigenase PGH2 Leucotrienos Broncoconstrição Asma Prostaciclina (Endotélio) PGI2 Fosfolipase Ácido Araquidônico COX 1 PGG2 Cicloxigenase Prostaciclina Sintase Fosfolipídeos Fosfolipase Ácido Araquidônico ↑Lipoxigenase PGG2 Fosfolipídeos PGG2 PGH2 Tromboxano Sintase Tromboxano A2 (Plaquetas) TXA2 COX 1 e COX 2 COX 1 COX 2 COX 2 PGH2 Prostaglandina Sintase PGE2 PGF2α α PGD2 5 04/06/2013 AINES - COX COX--1 / COX COX--2 COX 1 Proteção gastrica e intestinal al Não seletividade Bloqueio Cox 1 e Cox 2 Inibição da COX 1 Seletividade Eventos Adversos Gastrites - Úlceras Bloqueio de Cox 2 Riscos AINES e TGI COX 2 Processo Inflamatório Dados EUA Hospitalização/ano: 100.000 Mortalidade/ano:7.000 a 10.000 Hemorragia e perfuração Usuarios crônicos: 25% desenvolvem úlceras Usuarios crônicos: 2 a 4% sangramento ou perfuração Am J Gastroenterol 2009; 104:728 – 738 Inibição da COX 2 Proposta Redução de efeitos adversos 6 04/06/2013 Classificação AINES - Importância Aproximadamente 30 milhões pessoas/ ano (EUA) Analgésicos e Antipiréticos Diclofenaco , ibuprofeno e naproxeno Uso abusivo (sem prescrição) Anti-inflamatórios Efeitos adversos (risco de óbitos) Analgésicos e Antipiréticos Derivados do Ácido Salicílico: Salicílico: Ácido Acetil Salicílico Derivados do parapara-aminofenol: aminofenol: Paracetamol (acetaminofen (acetaminofen) ) sem propriedade antiinflamatória Derivados da pirazolona: pirazolona: Dipirona Ácido Acetil Salicílico – AAS Aspirina ® Via oral 500 mg – febre e dor 2 g/dia 100 a 200 mg/dia - antiagregante Inflamação – doses superiores a 3g/dia 7 04/06/2013 Ácido Acetil Salicílico – AAS Efeitos Adversos Acetaminofen - Paracetamol Tylenol ® Gastrite Via oral Úlcera 500mg e 750 mg Perfuração gástrica e intestinal 2 a 3 g - dia Analgésico e antipirético Acetaminofen - Paracetamol Efeitos Adversos Dipirona Novalgina ® Hepatotoxicidade – doses elevadas Via oral e parenteral Bem tolerado 500 mg - dose diaria de 2 g Seguro inclusive na gravidez Proibido nos EUA Risco de agranulocitose 8 04/06/2013 Dipirona EUA – proibida Comercializada no Brasil e alguns outros países Anti-inflamatórios Não seletivos – Tradicionais Inibem Cox 1 e Cox 2 América do Sul, Asia e Europa Agranulocitose - Risco muito baixo Diferença entre paises Seletivos – Cox 2 Reações Alérgicas Inibidores não seletivos da cox AINES Tradicionais Ácido Acético Acético:: Indometacina, Diclofenaco e Etodolaco Ácido Propiônico Propiônico:: Ibuprofeno, Ibuprofeno, Naproxeno e Cetoprofeno Ácido Antranílico Antranílico:: Ácido Mefenâmico Ácido Enólico Enólico:: Piroxicam, Piroxicam, Tenoxicam Meloxicam Inibidores não seletivos da cox AINES Tradicionais Diclofenaco – Cataflam®, voltaren ® Etodolaco - Flancox ® Ibuprofeno - Dalsy ® Naproxeno – Naprosyn ® Cetoprofeno - Profenid ® Ácido Mefenâmico - Ponstan ® Piroxicam – Feldene ® Meloxicam - Movatec ® 9 04/06/2013 AINES - Seletivos cox 2 Coxibs AINES - Seletivos cox 2 Coxibs Etoricoxib – não aprovado EUA, retirada a apresentação de 120 mg no Brasil Celecoxib 60 e 90 mg Rofecoxib Valdecoxib - retirado Retirado Set / 2004 Lumiracoxib – 2005 - retirado Australia / 2007 – Brasil / 2008 casos de hepatopatias severas – óbitos AINES - Seletivos COX 2 Coxibs Celecoxib – Celebra ® - Via oral Etoricoxib – Arcoxia ® - Via oral Parecoxib – Bextra ® - Parenteral AINES - Seletivos COX 2 Coxibs Limitações pacientes com doenças cardio vasculares Infarto, acidente vascular 10 04/06/2013 AINES - Usos clínicos Anti-inflamatórios Analgésicos AINES – Efeitos Adversos Efeitos gastro intestinais Tradicionais Gastrite Úlceras Sangramento Perfuração Riscos de úlcera e AINES Idade ≥60 anos Riscos de úlcera e AINES Uso de anticoagulantes Uso de glicocorticóides História prévia de úlcera Altas doses ou associação de AINES Uso de AAS Doenças sistêmicas graves 11 04/06/2013 Efeitos Adversos IDOSOS Renais Idosos AINES Efeitos Renais e Cardio vasculares Agudo Efeitos Renais e Cardio vasculares Crônico Retenção de água e sal - edema Nefrite túbulo intersticial Elevação da pressão arterial Resistência a antihipertensores e diuréticos Insuficiência renal aguda – idosos 12 04/06/2013 AINES Tradicionais X Seletivos (Coxibs) Questões para Discussão Segurança sistema digestivo –Seletivos superiores Segurança renal – riscos 2 grupos Segurança cardio vascular – Evitar seletivos 13
