Imunologia dos Transplantes

IMUNOLOGIA DOS
TRANSPLANTES
1
Imunidade específica
• Linfócitos T alorreativos (T CD4+, T CD8+)
• Células NK
• Aloanticorpos
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Barreiras
éticas na
ção
Barreiras gen
genéticas
na transplanta
transplantação
•• autólogo:
autólogo:no
nomesmo
mesmoindivíduo
indivíduo
•• isólogo:
isólogo:entre
entreindivíduos
indivíduos
geneticamente
geneticamenteidênticos,
idênticos,i.e.,
i.e.,
gêmeos
gêmeosidênticos
idênticos(animais
(animais
isogênicos)
isogênicos)
•• homólogo:
homólogo:entre
entreindivíduos
indivíduosda
da
mesma
mesmaespécie
espécie
•• heterólogo:
heterólogo:entre
entreindivíduos
indivíduos
de
deespécies
espéciesdiferentes
diferentes
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Rejeição de enxerto de pele é o
resultado da resposta anti-enxerto
mediada por células T.
4
Mesmo a completa compatibilidade
do MHC não garante a sobrevida
do enxerto.
5
Significância
Significância do
do MHC
MHC
¾na
¾na resposta
resposta imune
imune
¾na
¾na transplantação
transplantação de
de órgão
órgão
¾na
¾na predisposição
predisposição àà doenças
doenças
6
As
ção
As regras
regras da
da transplanta
transplantação
7
Ant
ígenos de
Antígenos
de histocompatibilidade
histocompatibilidade
secund
ários ((MiH)
MiH) ee aa sobrevida
secundários
sobrevida do
do enxerto
enxerto
¾
Antígenos de histocompatibilidade
secundários também causam rejeição
¾
O tempo de rejeição é variável embora
menor do que o tempo para os antígenos
principais de histocompatibilidade
¾
Eles têm efeitos somatórios
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Polimorfismo
Polimorfismo dos
dos genes
genes do
do HLA
HLA
250
200
150
100
50
0
221
188
85
76
10
18
42
32
DPA DPB DQA DQB DRB
B
C
A
9
Crossing over
resulta em novos haplotipos
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Interações celulares que formam
a resposta anti-enxerto
11
12
Expressão diferencial
dos antígenos do MHC
¾ Classe-I: expressado em todas células
nucleadas no homem e também em
eritrócitos no camundongo.
¾ Classe-II: expressado primariamente
em APCs (células dendríticas,
macrófagos e células B)
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Mecanismos
ção de
Mecanismos de
de rejei
rejeição
de enxerto
enxerto
IL2, TNF-β, INF-γ
TNF-α, NO2
inflamação
IL2, IL4, IL5
IL2, INF-γ
lise
ADCC
lise
rejeição
14
15
O início da rejeição do enxerto
normalmente envolve migração de
APCs (doador) do enxerto para
linfonodos locais.
16
Tipos
de
rejeição
Tipos de
de reação
reação
de
rejeição
.
tipo de
rejeição
hiperaguda
acelerada
aguda
crônica
tempo
minutos-horas
dias
dias-semanas
meses-anos
causa
anticorpos pré-formados antidoador e complemento
reativação de células T
sensibilizadas (resposta sec.)
ativação primária de células T
desconhecidas: Ab de reatividade
cruzada, imunecomplexos,
reação celular lenta, quebra de
tolerância, recorrência de doença
17
18
Pequena artéria de paciente com
rejeição hiperaguda quase obstruída
por um trombo de fibrina.
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Biopsia de aloenxerto pós-transplante
mostrando um glomérulo com infiltração de
neutrófilos. Alguns neutrófilos também são
vistos no interstício. Estes achados são
observados nos estágios iniciais da rejeição
hiperaguda, embora sejam mais freqüentes na
injúria isquêmica.
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Biopsia de rejeição hiperaguda: as
alças dos capilares glomerulares
mostram forte coloração por IgG.
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A) Vaso normal
B) Vaso gravemente
afetado pela
arteriosclerose de
transplante
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Transfusão
üínea ee aa sobrevida
Transfusão sang
sangüínea
sobrevida
do
do enxerto
enxerto
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Estágios de ativação da célula T:
alvos para agentes imunossupressores
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Agentes
Agentes imunossupressores
imunossupressores
agente
corticosteróide,
prednisona
ciclosporina,
FK-506
rapamicina
modo de ação
aplicação(s)
anti-inflammatório,
alterando o tráfego
de PMN e de cél. T
transplan. órgão,
hipersensibilid,
autoimunidade
inibição da produção
de IL-2 por células T
transplan. órgão
Inibição ativação
de cél. T por IL-2
transplan. órgão
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Agentes
Agentes imunossupressores
imunossupressores
agente
modo de ação
aplicação(s)
azatioprina, 6-MP
metabol. purinas
transplante órgão
metotrexate
metabol. ác. fólico
transplante órgão
ciclofosfamida,
melfalan
alquilação de
DNA, RNA e
proteínas
x-irradiação
linfopenia
transplante de
órgão, doenças
autoimunes
câncer/transplante
de medula
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Interações receptor-ligante
entre célula T e APC
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Novas estratégias imunossupressoras
Sítio de ação
Interrupção da ligação TCR/MHC
CD4/MHC classe II
Agente
Estudos humanos
Anti-CD4 mAbs
Sim
Interrupção da co-estimulação de cél. T
CD28/B7
CTLA4-Ig
CD40/CD154
Anti-CD154 mAbs
Interrupção da adesão celular
LFA-1/ICAM-1
Anti-LFA1 mAbs
Anti-ICAM-1 mAbs
Interrupção das interações de moléculas
acessórias
Anti-LFA3 mAbs
CD2/LFA3
Anti-CD2 mAbs
CD45
Anti-CD45
Sim (psoriase)
Sim (ITP)
Sim
Sim
Não
Sim
Sim
28
29
Doen
ça enxerto
Doença
enxerto versus
versus hospedeiro
hospedeiro
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Doen
ça enxerto
Doença
enxerto versus
versus hospedeiro
hospedeiro
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Remoção
Remoção de
de células
células TT do
do enxerto
enxerto de
de
medula
medula
Anticorpos magnéticos
Magnético
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